加州大学洛杉矶分校研究人员发现了一群异常的免疫细胞，这些细胞在衰老组织和脂肪肝疾病患者的肝脏中悄然积累。研究显示，清除这些细胞可显著减轻炎症并逆转小鼠肝脏损伤——即使动物仍维持不健康饮食。
该研究发表在《自然·衰老》期刊，聚焦于"细胞衰老"这一应激反应过程：细胞停止分裂却拒绝死亡。这些被称为"僵尸细胞"的异常细胞滞留于组织中，持续释放有毒的炎症信号混合物。
"衰老细胞数量虽少，但可将其类比为405高速公路上的故障车辆，"研究高级作者、加州大学洛杉矶分校再生医学与干细胞研究中心成员安东尼·科瓦鲁比亚斯表示，"单辆抛锚车可造成数英里交通堵塞，若累积五至十辆，对组织的破坏将极其严重。"
多年来，科学界一直争论巨噬细胞——这种遍布全身、负责清除碎片、病原体和死亡细胞的大型免疫细胞——是否真正会发生衰老。主流观点认为不会，部分源于生物学特性：健康巨噬细胞天然表达某些衰老分子标记，难以区分功能障碍细胞与正常工作的细胞。
洛杉矶分校团队通过识别分子特征解决了这一问题：p21和TREM2两种蛋白质的组合可可靠标记真正衰老的巨噬细胞——这些细胞丧失功能却持续引发周围组织炎症。
利用该特征，研究人员发现肝脏中衰老巨噬细胞比例从幼龄小鼠的约5%激增至老龄小鼠的60-80%，与正常衰老过程中慢性肝炎的上升趋势高度吻合。但研究发现衰老并非唯一诱因。
实验证实过量胆固醇同样会促使巨噬细胞进入衰老状态。当团队在实验室使健康巨噬细胞暴露于高浓度低密度脂蛋白胆固醇时，细胞出现衰老典型特征：停止分裂、分泌炎症蛋白并呈现p21-TREM2特征标记。
"生理状态下巨噬细胞可处理胆固醇代谢，"该研究第一作者、科瓦鲁比亚斯实验室博士生伊万·萨拉迪-佩雷斯指出，"但在慢性状态下具有病理学意义。观察由营养过剩和血液胆固醇过高的脂肪肝疾病时，过量胆固醇似乎是衰老巨噬细胞群的主要驱动因素。"
这一发现引发团队正在探索的更广泛问题：高胆固醇高脂饮食是否通过驱动多组织巨噬细胞衰老（不仅限肝脏，还可能涉及大脑、心脏和脂肪组织）加速生物衰老。
靶向清除衰老细胞逆转肝损伤
为验证清除衰老巨噬细胞的效果，研究人员使用ABT-263药物（选择性触发衰老细胞死亡）处理小鼠。结果显著：在喂食高脂高胆固醇饮食的转基因小鼠（人类代谢性肝病模型）中，药物将肝脏重量占比从约7%降至健康的4-5%；总体重从平均40克下降25%至约30克的正常水平。治疗后肝脏体积明显缩小且呈健康红色，而未治疗动物肝脏肿大呈黄色脂肪状。
研究表明，即使不干预饮食，清除肝脏衰老巨噬细胞亦能产生显著代谢获益。"最令我震撼的是，"萨拉迪-佩雷斯表示，"清除衰老细胞不仅能延缓脂肪肝进展，实际可逆转病变。"
为确定发现对人类疾病的适用性，团队分析了肝活检公共基因组数据集，发现患病肝脏中衰老巨噬细胞特征标记显著高于健康肝脏，证实巨噬细胞衰老在人类慢性肝病中亦发挥作用。
该发现对洛杉矶地区尤为紧迫，当地30-40%居民受脂肪肝疾病影响，拉丁裔社区患病率更高。目前早期诊断缺乏有效非侵入工具且治疗选择有限。
"这正演变为重大公共卫生危机，"同时担任微生物学、免疫学和分子遗传学助理教授的科瓦鲁比亚斯表示，"我们观察到脂肪肝患者年龄持续降低，因此非常高兴能深入理解其驱动机制并确定可靶向的细胞类型。"
尽管ABT-263在小鼠中有效，但其对人体毒性过大无法广泛使用。团队下一步将开展药物筛选研究，寻找可选择性清除衰老巨噬细胞且无副作用的新化合物。
研究团队还在探索这些细胞是否在癌症和神经退行性变等其他年龄相关疾病中发挥病理作用。例如在大脑中，作为中枢神经系统巨噬细胞的小胶质细胞，在阿尔茨海默病等神经元死亡导致大量细胞碎片的环境中可能易发生衰老。
研究人员将此视为"衰老科学假说"的实证：单一基础衰老机制——此处指衰老巨噬细胞的积累——可能同时导致多种缩短和损害人类生命的疾病。
"若真正理解驱动衰老相关炎症的基本机制，"萨拉迪-佩雷斯表示，"就能靶向这些机制治疗脂肪肝疾病、动脉粥样硬化、阿尔茨海默病和癌症等多种疾病。关键在于理解这些细胞的初始形成机制。"
本研究获得美国国立卫生研究院、格伦医学研究基金会、美国衰老研究联合会及加州大学洛杉矶分校-圣地亚哥分校糖尿病研究中心资助。
图像说明：显微图像显示红色衰老巨噬细胞与绿色富含胆固醇的脂滴（衰老关键驱动因素）。图片来源：Lizeth Estrada, Covarrubias实验室
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