一项发表于《细胞》期刊的新研究显示，西地那非（以西地那非为有效成分的商品名“伟哥”广为人知）可能有助于减轻雷氏综合征患者的症状。该研究由柏林夏里特医学院的科学家领导，并与杜塞尔多夫海因里希·海涅大学、杜塞尔多夫大学医院以及汉堡弗朗霍夫转化医学与药理学研究所的团队合作完成。
雷氏综合征是一种罕见的儿童期发病的代谢性疾病，会导致严重的神经和肌肉问题。长期以来，该疾病被认为无法治疗。在一项涉及六名患者的初步研究中，西地那非似乎能够减缓或改善疾病的某些方面。
这种疾病是先天性的，会影响大脑和肌肉，因为细胞无法正常产生能量。症状通常出现在婴儿期或幼儿期，并逐渐加重。患者可能出现癫痫发作、肌肉无力和瘫痪。认知发育也可能受到影响。雷氏综合征患者的预期寿命通常大幅缩短，目前尚无批准用于治疗该病的药物。
真正的意外：“伟哥”显示出疗效
研究人员最近发现了一个意想不到的候选药物，并在早期研究中取得了令人鼓舞的结果：西地那非，一种归类为PDE-5抑制剂的药物。该药作为治疗成人勃起功能障碍的药物而广为人知。由于它能放松血管，也用于治疗婴儿的肺动脉高压。
在该研究中，6名年龄从9个月到38岁不等的雷氏综合征患者接受了持续西地那非治疗。在几个月内，患者显示出明显的肌肉力量改善。一些人神经系统症状减少或消失。
患者从代谢危象中恢复的速度也更快。当能量代谢不堪重负时，就会发生这些危象，并可能导致疾病迅速恶化。
“例如，一名接受西地那非治疗的儿童，行走距离增加了十倍，从500米增加到5000米（约0.31英里增至3.1英里），”马库斯·舒尔克教授解释说。“在另一名儿童身上，这种疗法完全抑制了几乎每月发生一次的代谢危象，而另一名患者则不再遭受癫痫发作。”
舒尔克是夏里特医学院儿科神经内科的医生兼科学家，也是该研究的共同主要作者之一。
“这些效果显著改善了雷氏综合征患者的生活质量。虽然我们需要在更全面的研究中证实这些初步观察结果，但我们非常高兴为这种严重遗传病的治疗找到了一个有希望的候选药物。”
寻找罕见病疗法的困难之处
此类进展来之不易，因为雷氏综合征极为罕见。该病大约影响每36,000名儿童中的一人。
“低病例数使得研究这种疾病变得困难，并为我们迫切寻找有效疗法带来了一些障碍，”马库斯·舒尔克解释说。
患者如此之少，大型临床试验难以开展。研究人员常常需要与全球多个医学中心合作。另一个限制是，科学家不能简单地切除患者的大脑或神经组织来研究这种疾病。
为了寻找潜在的治疗方法，研究团队采用了一种创新性的实验室策略。
首先，他们从患者身上收集皮肤细胞，并在实验室中将其重编程为诱导性多能干细胞。这些细胞可以发育成许多不同类型的细胞。然后，科学家们利用它们制造出神经细胞，这些细胞表现出与雷氏综合征相同的代谢缺陷。
接下来，该团队筛选了超过5500种化合物。这些化合物包括已获批用于其他疾病的药物，以及具有大量安全性和有效性数据的物质。他们测试了每种化合物是否能改善实验室培养的神经细胞的功能。
对细胞、动物模型和患者均有积极效果
“这是迄今为止最大规模的雷氏综合征治疗药物筛选，”该研究的共同主要作者、来自ITMP的奥勒·普莱斯博士强调。“结果表明，西地那非等药物改善了神经细胞的电学功能。”
进一步的实验证实了这些结果。在称为类器官的三维微型大脑模型中，西地那非刺激了神经细胞的生长。该药在动物模型中也改善了能量代谢并延长了寿命。
“基于这些结果，我们决定作为个体治疗试验的一部分，对六名雷氏综合征患者使用该药，”共同主要作者、来自杜塞尔多夫大学医院普通儿科、新生儿科和小儿心脏病科的亚历山德罗·普里焦内教授说。
“另一个决定性因素是，西地那非在儿童中长期使用的详细安全性数据已经可用，因为该活性成分已被批准用于其他儿科疾病。”
第一位患者在夏里特医学院接受治疗。在取得令人鼓舞的结果后，其他患者在杜塞尔多夫、慕尼黑和博洛尼亚接受了治疗。总体而言，治疗耐受性良好。
计划开展全面临床研究
研究结果发表后，欧洲药品管理局授予了西地那非用于治疗罕见病的孤儿药资格。
这一认定允许简化的审批途径，以帮助加速新疗法的开发。为了证实这些发现并可能支持西地那非获批用于雷氏综合征，研究人员正在计划一项欧洲范围内的安慰剂对照临床试验。该研究将作为SIMPATHIC欧盟项目的一部分进行。
参考来源：“Pluripotent stem-cell-based screening uncovers sildenafil as a mitochondrial disease therapy” by Annika Zink, Dao-Fu Dai, Annika Wittich, Marie-Thérèse Henke, Giulia Pedrotti, Sonja Heiduschka, Guillem Santamaria, Tancredi Massimo Pentimalli, Christian Brueser, Sofia Notopoulou, Abdul Rahim Umar, Aleksandra Zhaivoron, Laura Petersilie, Caleb Jerred, Jesper Bergmans, Louis Anton Neu, Fabian Schumacher, Jan Keller-Findeisen, Agnieszka Rybak-Wolf, Daniel Stach, Jeanette Reinshagen, Undine Haferkamp, Kim Krieg, Andrea Zaliani, Liliya Euro, Alessia Di Donfrancesco, Chiara Santanatoglia, Enrica Cappellozza, Marta Suarez Cubero, Mario Pavez-Giani, Oleh Bakumenko, David Meierhofer, Alan Foley, Susanne Morales-Gonzalez, Isabella Tolle, Diran Herebian, Daniele Bonesso, Giulia Cecchetto, Sakurako Nagumo Wong, Monica Moresco, Alessandra Maresca, Ilaria Decimo, Francesco De Sanctis, Annalisa Adamo, Merel J.W. Adjobo-Hermans, Roberto Duchi, Maria Barandalla, Marco Scaglia, Andrea Perota, Cesare Galli, Burkhard Kleuser, Lukas Cyganek, Chris Mühlhausen, Lars Schlotawa, Valeria Tiranti, Ertan Mayatepek, Ildiko Szabo, Chiara La Morgia, Thomas Klopstock, Valerio Carelli, Felix Distelmaier, Andrea Rossi, Nikolaus Rajewsky, Ghanim Ullah, Stefan Jakobs, Christine R. Rose, Spyros Petrakis, Frank Edenhofer, Werner J.H. Koopman, Pawel Lisowski, Anu Suomalainen, Dario Brunetti, Antonio del Sol, Emanuela Bottani, Ole Pless, Markus Schuelke and Alessandro Prigione, 11 March 2026, Cell.
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