沉默一个大脑基因或可逆转自闭症缺陷 - 创新药物

摘要

研究人员发现了一种精确的分子机制来恢复自闭症谱系障碍(ASD)的核心病理——NMDA受体(NMDAR)功能低下。该研究将焦点从传统的、高毒性的全身靶点转向了Slc6a20a/SLC6A20，这是一种主要位于皮层和海马体等与认知相关脑区的甘氨酸转运蛋白。

研究团队在携带SHANK2和SHANK3突变的成年小鼠模型以及人类皮层类器官中使用反义寡核苷酸(ASOs)，成功使NMDAR活性正常化，纠正了突触磷酸化信号级联，并逆转了根深蒂固的行为缺陷，且未引发标准的脑干呼吸副作用。

关键事实

NMDAR激活困境：NMDA受体需要谷氨酸和甘氨酸共同作用才能完全激活。虽然NMDAR功能低下导致多种脑部疾病——包括ASD、精神分裂症和智力障碍，但先前的临床试验因靶向脑干中密集存在的甘氨酸转运蛋白GlyT1而失败，这导致了危险的呼吸和运动副作用。
定位驱动的安全精确性：为解决这个问题，基础科学研究所(IBS)团队靶向了Slc6a20a，这是一种独特的甘氨酸转运蛋白，在高级认知区域（皮层和海马体）高度集中，而在脑干运动中心则安全稀疏。
成年行为和社会功能的恢复：将局部Slc6a20a-ASO应用于携带主要自闭症风险基因SHANK2和SHANK3突变（Phelan-McDermid综合征的模型）的成年小鼠，成功提高了NMDAR活性。该干预逆转了根深蒂固的成年行为表型，包括社交互动缺陷、沟通障碍和重复性运动循环。
磷酸化蛋白质组学机制：大规模磷酸化蛋白质组学分析显示，ASO不仅仅改变总蛋白数量，而是系统性地使关键突触信号蛋白和NMDAR调控网络中的异常磷酸化模式正常化。
人类皮层类器官验证：为确认人类转化可行性，研究团队使用CRISPR基因编辑技术构建了携带SHANK2和SHANK3突变的人类皮层类器官。应用靶向人类SLC6A20的ASO成功将NMDAR功能恢复到接近正常基线参数。
扩展治疗窗口的持久性：工程化ASO的单次给药方案在体内维持其神经保护功效至少8周，显示出长期操作稳定性，且无任何可检测的不良反应或毒性趋势。
更广泛的神经精神疾病应用：由于该方法靶向内源性信号通路而非复杂的基因再表达，这种SLC6A20范式提供了一个可扩展的模板，用于治疗一系列以NMDAR功能低下为特征的神经精神疾病，包括精神分裂症。

正文

来源：基础科学研究所

研究人员已确定了一种有前景的自闭症谱系障碍(ASD)新治疗策略。由基础科学研究所(IBS)突触脑功能障碍研究中心的KIM Eunjoon主任领导的研究团队现已确定了一种通过靶向称为Slc6a20a/SLC6A20的甘氨酸转运蛋白来恢复NMDA受体(NMDAR)功能的新策略。

受损的NMDAR功能长期以来一直被认为与一系列脑部疾病有关，包括自闭症谱系障碍(ASD)、精神分裂症、智力障碍和NMDAR脑炎。尽管数十年的研究，尝试恢复NMDAR活性的临床结果却参差不齐，这突显了需要更精确的治疗方法。

通过ASOs抑制位于认知区域的SLC6A20甘氨酸转运蛋白，在成年小鼠模型和CRISPR编辑的人类皮层类器官中成功恢复了NMDAR信号传导并逆转了行为缺陷。

NMDA受体不仅需要谷氨酸，还需要甘氨酸才能完全激活。先前的治疗方法尝试通过抑制另一种甘氨酸转运蛋白GlyT1来提高甘氨酸水平。然而，由于GlyT1在参与呼吸和运动控制的脑干区域广泛表达，此类治疗通常产生有限的益处和不良副作用。

研究人员转而关注Slc6a20a，这是一种主要在皮层和海马体等与认知相关的脑区表达的甘氨酸转运蛋白。

研究团队使用反义寡核苷酸(ASOs)抑制Slc6a20a表达，调查了NMDAR功能是否能在携带SHANK2和SHANK3突变的小鼠模型中恢复。SHANK2和SHANK3是两个主要的自闭症风险基因，也与Phelan-McDermid综合征和其他神经发育障碍相关。

结果显示，Slc6a20a-ASO在多个与自闭症相关的小鼠模型中成功恢复了NMDAR活性。该治疗还改善了几种行为异常，包括社交互动障碍、社交沟通障碍和重复行为。重要的是，这些治疗效果在成年动物中被观察到，表明即使在大脑发育的关键阶段过去后，纠正NMDAR功能障碍可能仍然是可能的。

为了解潜在机制，研究人员进行了大规模磷酸化蛋白质组学分析。出乎意料的是，该治疗对总体蛋白质丰度的影响相对较小。相反，它恢复了参与突触信号传导和NMDA受体调控的蛋白质中的异常磷酸化模式，表明该疗法通过使蛋白质功能正常化而起作用，而不仅仅是改变蛋白质水平。

为评估其转化潜力，研究团队将研究扩展到人类脑模型。

使用CRISPR基因编辑技术，研究人员生成了携带SHANK2或SHANK3突变的人类皮层类器官。这些类器官表现出降低的NMDAR活性，与小鼠模型中观察到的相似。使用靶向人类SLC6A20基因的ASO治疗将NMDAR功能恢复到接近正常水平。

"与基因再表达策略不同，SLC6A20抑制通过调节内源性信号通路起作用，可能提供更实用的治疗途径，"KIM Eunjoon主任说。"该效果不仅在小鼠中重现，也在人类皮层类器官中重现，这一事实表明，这种方法可能代表了针对以NMDA受体功能低下为特征的神经发育障碍的一种有前景的治疗策略。"

研究人员还发现，在治疗的小鼠中，ASO的单次给药至少8周内保持有效，且未检测到不良影响。

除了自闭症谱系障碍外，这些发现可能对其他与NMDAR活性降低相关的神经和精神疾病具有更广泛的影响，包括精神分裂症和某些形式的智力障碍。

这些发现确立了SLC6A20作为恢复NMDAR功能的有前景的治疗靶点，并为治疗一系列与NMDAR功能低下相关的神经发育和神经精神障碍提供了潜在框架。

关键问题解答

问：为什么先前尝试修复自闭症患者NMDA受体的尝试会导致危险的副作用？

答：因为旧疗法靶向一种称为GlyT1的甘氨酸转运蛋白，该蛋白遍布脑干。在试图解决认知问题时，这些药物意外干扰了脑干的原始生存中心，导致严重的呼吸和运动控制问题，破坏了临床试验。

问：靶向SLC6A20基因如何绕过那些危险的脑干副作用？

答：通过解剖学上的精确性。SLC6A20甘氨酸转运蛋白主要在大脑的高级认知区域（如皮层和海马体）表达，在脑干中则基本不存在。通过使用反义寡核苷酸(ASOs)使这个特定基因沉默，研究人员可以精确提高思考和社交发生区域的局部甘氨酸水平，而不影响呼吸回路。

问：这种新的分子策略是否需要在幼儿期进行干预才能有效？

答：不需要，研究表明在完全成熟的受试者中取得了显著成功。当基础科学研究所(IBS)团队治疗具有已确立自闭症行为的成年小鼠时，单剂量ASO治疗成功恢复了受体功能，并纠正了社交沟通障碍和重复性行为。这证明即使在儿童大脑发育的关键窗口关闭很久之后，修复NMDAR功能障碍仍然非常有效。

编辑说明

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关于这项遗传学和自闭症研究新闻

作者：William Suh

来源：基础科学研究所

联系人：William Suh – 基础科学研究所

图片：图片归功于Neuroscience News

原始研究

原始研究：开放获取。

"调节甘氨酸的Slc6a20a-ASO在SHANK2和SHANK3突变小鼠及皮层类器官中恢复NMDA受体功能"，作者：Junyeop Daniel Roh, Mihyun Bae, Yusang Oh, Yeji Yang, Suho Lee, Woo-Chang Hwang, Esther Yang, Hyeonji Kim, Hyunjee Jang, Hyung-Wook Choi, Hyun Kim, Jin Young Kim & Eunjoon Kim，《自然通讯》

DOI:10.1038/s41467-026-73881-9

摘要

调节甘氨酸的Slc6a20a-ASO在SHANK2和SHANK3突变小鼠及皮层类器官中恢复NMDA受体功能

受抑制的NMDA受体(NMDAR)功能导致多种脑部疾病，包括精神分裂症、自闭症谱系障碍(ASD)和NMDAR脑炎。

先前通过GlyT1抑制来增加环境甘氨酸（一种关键的共激动剂）以恢复NMDAR活性的尝试产生了混合结果，部分原因是GlyT1在重要脑干区域的广泛表达。Slc6a20a是一种在皮层和海马体等与认知相关区域广泛表达的甘氨酸转运蛋白，提供了一个针对性的替代方案。

本文展示了反义寡核苷酸(ASO)介导的Slc6a20a抑制(Slc6a20a-ASO)使雄性Shank2和Shank3突变小鼠的ASD相关表型正常化，具有依赖模型的救援特征。Slc6a20a-ASO恢复了前额叶皮层中NMDAR功能低下和突触磷酸化蛋白质组学谱。此外，靶向人类SLC6A20的ASO恢复了携带SHANK2或SHANK3突变的皮层类器官中受抑制的NMDAR功能。

这些发现强调了Slc6a20a/SLC6A20-ASO在治疗以NMDAR功能低下为特征的疾病方面的潜力和局限性。

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