Ana M Valdes 及其同事讨论了通过饮食和益生菌调节肠道微生物群的策略。
微生物组指的是特定环境中微生物的集体基因组，而微生物群则是微生物群落本身。人类胃肠道中约有100万亿种微生物（主要是细菌，也包括病毒、真菌和原生动物）——微生物组现在被视为人体的一个虚拟器官。人类基因组包含约23,000个基因，而微生物组编码超过300万个基因，产生数千种代谢物，这些代谢物替代了宿主的许多功能，从而影响宿主的适应性、表型和健康。
研究肠道微生物群
双胞胎研究表明，虽然肠道微生物群存在可遗传的成分，但与饮食、药物和人体测量指标相关的环境因素对微生物群组成的决定作用更大。肠道微生物对许多人类健康方面至关重要，包括免疫、代谢和神经行为特征。不同证据水平支持肠道微生物群在人类健康中的作用，这些证据来自动物模型和人类研究。动物模型有助于识别肠道微生物和机制，但其发现能在多大程度上转化到人类尚不清楚。在人类中，观察性研究可以显示微生物与健康特征之间的横断面关联，但受限于无法测量因果关系。最强证据来自干预性临床研究，特别是随机对照试验。
肠道微生物群的组成通常使用基于DNA的方法进行量化，例如16S核糖体RNA基因的下一代测序或全基因组鸟枪法测序，这些方法也能推断微生物群的功能。微生物群的代谢产物现在可以通过代谢组学方法在粪便和血清中测量。
肠道微生物群的作用是什么？
肠道微生物群为发酵非消化性底物（如膳食纤维和内源性肠道黏液）提供了必要的能力。这种发酵支持了产生短链脂肪酸和气体的专业微生物的生长。产生的主要短链脂肪酸是乙酸、丙酸和丁酸。丁酸是人类结肠细胞的主要能量来源，可诱导结肠癌细胞凋亡，并可激活肠道糖异生，对葡萄糖和能量稳态产生有益影响。丁酸对于上皮细胞通过β-氧化消耗大量氧气至关重要，从而产生缺氧状态，维持肠道中的氧气平衡，防止肠道微生物群失调。丙酸被转运到肝脏，通过与肠道脂肪酸受体相互作用调节糖异生和饱腹感信号。乙酸是最丰富的短链脂肪酸，是其他细菌生长的必需代谢物，它到达外周组织，参与胆固醇代谢和脂肪生成，并可能在中央食欲调节中发挥作用。随机对照试验表明，较高的短链脂肪酸产量与较低的饮食诱导肥胖和胰岛素抵抗减少相关。丁酸和丙酸（而非乙酸）似乎能控制小鼠的肠道激素并减少食欲和食物摄入。肠道微生物酶有助于胆汁酸代谢，生成非结合和次级胆汁酸，这些胆汁酸作为信号分子和代谢调节剂影响重要的宿主通路。
肠道微生物群的其他特定产物已直接与人类健康结局相关。例如三甲胺和吲哚丙酸。从饮食中的磷脂酰胆碱和肉碱（来自肉类和乳制品）产生三甲胺依赖于肠道微生物群，因此其在血液中的含量因人而异。三甲胺在肝脏中被氧化为氧化三甲胺，与动脉粥样硬化和主要不良心血管事件的风险增加呈正相关。吲哚丙酸与膳食纤维摄入高度相关，在体外具有强效的自由基清除活性，似乎能降低2型糖尿病的发病风险。
肠道微生物群与肥胖
肠道微生物群似乎在肥胖的发生和发展中发挥作用。大多数超重和肥胖人群的研究显示，以较低多样性为特征的生态失调。接受肥胖人类粪便微生物的无菌小鼠比接受健康体重人类微生物的小鼠体重增加更多。一项针对英国双胞胎的大型研究发现，克里斯滕森菌属在超重人群中罕见，当给予无菌小鼠时，可防止体重增加。这种微生物和其他微生物（如阿克曼菌属）与较低的内脏脂肪沉积相关。尽管大部分确证证据来自小鼠模型，但人类长期体重增加（超过10年）与低微生物群多样性相关，且这种关联因膳食纤维摄入低而加剧。肠道微生物群失调可能通过多种机制促进饮食诱导的肥胖和代谢并发症，包括免疫失调、能量调节改变、肠道激素调节改变和促炎机制。
微生物群多样性与健康
在炎症性肠病、银屑病关节炎、1型糖尿病、特应性湿疹、乳糜泻、肥胖、2型糖尿病和动脉僵硬度患者中，已反复观察到细菌多样性降低。克罗恩病患者中的吸烟者肠道微生物组多样性甚至更低。多样性降低与疾病之间的关联表明，物种丰富的肠道生态系统对环境影响的抵抗力更强，因为完整生态系统中功能相关的微生物可以补偿其他缺失物种的功能。因此，多样性似乎是“健康肠道”的一个良好指标。但最近的干预研究表明，大幅增加膳食纤维可暂时降低多样性，因为消化纤维的微生物变得特别丰富，导致组成发生变化，并通过竞争性相互作用降低多样性。
肠道微生物组在人类中的功能作用已通过粪便微生物群移植得到证实。该程序在严重药物难治性艰难梭菌感染病例中有效，现已在世界各地常规使用。对于其他病理，粪便移植尚未成为临床实践，但已进行探索。例如，将来自瘦健康供体的粪便移植到代谢综合征患者中，与使用自体粪便相比，导致胰岛素敏感性改善，并伴有微生物群组成改变。
食物和药物对肠道微生物群的影响
特定的食物和饮食模式都可以影响肠道中不同类型细菌的丰度，进而影响健康。高强度甜味剂通常用作糖替代品，其甜度比糖高很多倍，热量极低。尽管监管机构认为它们“普遍认为是安全的”，但一些动物研究表明，这些糖替代品可能对肠道微生物群产生负面影响。三氯蔗糖、阿斯巴甜和糖精已被证明会破坏肠道微生物群的平衡和多样性。给予三氯蔗糖12周的大鼠，其肠道中的拟杆菌属、梭菌属和总需氧菌比例显著高于未给予三氯蔗糖的大鼠，粪便pH值也显著更高。给予三氯蔗糖6个月的小鼠，其肠道中细菌促炎基因的表达增加，粪便代谢物被破坏。食品添加剂，如加工食品中普遍存在的乳化剂，也已显示会影响动物肠道微生物群。喂食两种常用乳化剂（羧甲基纤维素和聚山梨酯-80）相对较低浓度的小鼠，与未喂食乳化剂的小鼠相比，微生物多样性降低。拟杆菌目和疣微菌门减少，而炎症促进的与黏液相关的变形菌门富集。
其他值得关注的领域包括流行的限制性饮食对肠道健康产生的副作用。这些包括一些严格的素食饮食、生食或“清洁饮食”、无麸质饮食，以及用于治疗肠易激综合征的低FODMAP饮食。一些人认为素食者比杂食者更健康。一项针对15名素食者和16名杂食者的研究发现，血清中由肠道微生物产生的代谢物存在显著差异，但肠道细菌群落的差异非常温和。一项对10名人类杂食者进行的对照喂养实验，随机分配接受高脂肪低纤维饮食或低脂肪高纤维饮食10天，结果发现对肠道微生物组组成的影响非常温和，短链脂肪酸产量没有差异。这些数据共同支持了饮食对细菌衍生代谢组的影响大于对短期细菌群落的影响。
动物和体外研究表明，无麸质面包可减少麸质敏感者或乳糜泻患者中观察到的微生物群失调。但大多数避免麸质的人并非乳糜泻患者或已证实不耐受，最近一项大型观察性研究表明，麸质避免者患心脏病的风险增加，这可能是因为全谷物摄入减少。一项研究表明，21名健康人在无麸质饮食四周后，肠道微生物群谱存在显著差异。大多数人几种关键有益微生物物种的丰度降低。低FODMAP饮食已在六项随机对照试验中被证明可减轻肠易激综合征症状。它与肠易激综合征患者中双歧杆菌比例降低相关，并且粪便细菌谱可预测对该饮食的反应。低FODMAP饮食会导致微生物群和代谢组发生深刻变化，其持续时间和临床相关性尚不清楚。
除饮食外，药物也是肠道微生物群组成的关键调节剂。一项大型荷兰-比利时人群研究表明，药物（包括渗透性泻药、黄体酮、TNF-α抑制剂和卢帕他定）对微生物群组成的解释力最大（占群落变异的10%）。其他研究显示，常用处方质子泵抑制剂对微生物群具有重大影响，这可能解释了服用这些药物的人群胃肠道感染率较高的原因。抗生素显然对肠道微生物有影响，低剂量抗生素常规用于牲畜以增加其生长和体重。许多国家的大部分抗生素用于农业——特别是家禽和牛的集约化养殖。几项人类观察性研究以及许多啮齿动物研究指出，抗生素对人类具有致肥胖作用，即使食物中微小的剂量也是如此。但人类对抗生素的反应差异很大，干预研究并未显示一致的代谢后果。农药和其他化学品通常喷洒在食物上，尽管其水平可能很高，但目前缺乏关于它们对肠道健康以及有机食品影响的确凿证据。
目前缺乏足够的临床证据来根据肠道微生物群对这些或其他饮食偏好得出明确的结论或建议。但未来对食品添加剂、药物以及饮食改良的安全性和有效性的研究，必须考虑这些进展及其对肠道微生物群的影响。这在接受免疫化疗的癌症患者、骨髓移植受者以及接受生物制剂治疗的自身免疫性疾病患者中变得明显，其微生物群的小变化可引起反应的大变化。此外，动物实验表明，植物雌激素对乳腺癌的保护作用取决于肠道微生物的存在，这些微生物可以将异黄酮转化为生物活性化合物。
通过饮食调节肠道微生物群
改变饮食几天内即可导致肠道微生物群发生变化；当非裔美国人和农村非洲人仅交换饮食两周后，就发现了显著差异。食用农村非洲饮食的非裔美国人中，已知的丁酸产生菌丰度增加，导致丁酸产量增加2.5倍，并减少了次级胆汁酸的合成。另一项比较植物性和动物性蛋白质饮食之间极端转变的研究显示，这些变化仅需五天。但健康的微生物群对饮食干预的时间性变化具有恢复力，这意味着稳态反应会恢复原始群落组成，最近在面包的研究中显示了这一点。
益生元食品和膳食纤维
大多数国家当局将膳食纤维定义为由三个或更多单体单元组成的可食用碳水化合物聚合物，这些聚合物对体内消化酶具有抗性，因此在小肠中既不被水解也不被吸收。一部分膳食纤维来源是可发酵的，这意味着它们可作为远端肠道微生物的生长底物。一些非消化性碳水化合物被称为“益生元”，它们被定义为人体不能消化但能特异或选择性地滋养有益结肠微生物的食品成分或配料。益生元的概念因定义模糊且不必要地狭窄而受到批评，一些科学家更喜欢“微生物群可及碳水化合物”这一术语，这在本质上等同于可发酵膳食纤维，因为它们成为具有必要酶能力的肠道微生物的生长底物。摄入抗性淀粉已被证明能在某些人中富集特定的细菌群。富集的分类群因抗性淀粉和其他膳食纤维的类型而异，表明变化取决于碳水化合物的化学结构和微生物利用它们的酶能力。微生物还需要“粘附”到底物上，并耐受发酵产生的条件。微生物群可及碳水化合物对胃肠道微生物组组成的影响可能很大，特定物种的富集程度可占粪便微生物群的30%以上。因此，微生物群可及碳水化合物为增强微生物组中有用的少数成员提供了一种潜在策略。这些变化仅在持续摄入碳水化合物时持续存在，且高度个体化，这为个性化方法提供了基础。许多使用纯化膳食纤维甚至全植物性饮食的短期喂养试验要么对微生物群多样性没有影响，要么降低多样性，但仍可能通过短链脂肪酸等代谢物产生临床益处。
低纤维摄入会减少短链脂肪酸的产生，并将胃肠道微生物群代谢转向使用不太有利的营养物质，导致潜在有害代谢物的产生。令人信服的证据表明，低纤维的西方饮食会降解结肠黏液屏障，导致微生物群侵入，从而引起病原体易感性和炎症，为西方饮食与慢性疾病之间的联系提供了潜在机制。最近两项研究表明，高脂肪饮食对黏液层通透性和代谢功能的有害影响可以通过膳食添加菊粉来预防。总体而言，这些发现，加上丁酸在防止氧气诱导的肠道微生物群失调中的作用，为增加膳食纤维摄入以维持肠道完整的黏膜屏障功能提供了强有力的理由。
大量的观察性证据表明，纤维摄入对人类健康有益。最近的两项荟萃分析发现了膳食纤维与广泛病理中健康益处之间的明确联系，而最近的一项干预研究发现，膳食纤维可显著降低2型糖尿病患者的胰岛素抵抗，这与微生物群和有益代谢物（如丁酸）的变化有明确联系。
益生菌食品
益生菌是活的微生物，当以足够量给予时，对宿主健康有益。益生菌（主要是双歧杆菌和乳杆菌属）可以包含在各种产品中，包括食品、膳食补充剂或药物。有人担心大多数微生物补充剂无法在肠道中定植，也无法对居民群落产生影响。但益生菌可以通过对宿主的直接影响来影响健康，而与肠道微生物群无关；例如，通过免疫调节或产生生物活性化合物。益生菌补充剂的治疗效果已在广泛疾病中得到研究。
我们在Cochrane系统综述库中搜索了“probiotic*”，得到39项研究，并在Medline中搜索了“systematic review”或“meta-analysis”以及“probiotic*”，得到31项研究。我们纳入了过去五年内发表的随机对照试验的系统综述信息，其中主要治疗为益生菌（不是一般膳食补充剂）。仅关注将益生菌与对照组进行比较的研究，且系统综述作者认为其中至少包含一些中等或高质量随机对照试验的研究，最终共22项系统综述。对313项试验和46,826名参与者的分析显示，有充分证据表明益生菌补充剂在预防腹泻、坏死性小肠结肠炎、急性上呼吸道感染、囊性纤维化儿童肺部恶化以及儿童湿疹方面具有有益效果。益生菌似乎还能改善心脏代谢参数，并降低2型糖尿病患者血清C反应蛋白浓度。重要的是，这些研究并非同质，也不一定在益生菌补充剂的类型、剂量或干预长度上匹配，这限制了精确的建议。益生菌治疗的新兴领域包括使用更新的微生物及其组合、益生菌与益生元结合（合生元），以及基于候选微生物在炎症、癌症、脂质代谢或肥胖中的谱的个性化方法。例如，益生菌长双歧杆菌的稳定定植已被证明取决于肠道微生物群的个体化特征，这为益生菌应用的个性化提供了理由。
个性化营养与未来方向
鉴于人与人之间肠道微生物群的差异，一个人的最佳饮食可能需要根据其肠道微生物群进行定制。Zeevi等人对900人进行了多维微生物群谱分析，并监测了食物摄入、连续血糖水平和体力活动一周。研究人员设计了一种机器学习算法，根据临床和肠道微生物组数据预测餐后个性化血糖反应，并表明其预测结果显著优于碳水化合物计数或血糖指数评分等方法。在一项对26名参与者进行的后续双盲随机交叉试验中，基于该算法的个性化饮食干预成功地将血糖水平正常化。一项关于面包反应的随机交叉试验，为期一周的饮食干预，显示不同面包类型的血糖反应存在显著的个体间差异。每种面包类型在每个人中诱导较低血糖反应的类型，可以仅根据干预前收集的微生物组数据来预测。需要更多研究来确定这些个性化方法是否可行、可持续，并对临床结果产生积极影响。
结论
我们正在进入一个时代，可以越来越多地通过食物来改善健康，并通过我们的微生物或代谢物来测量其效果。纤维是健康微生物群的关键营养素，在关于糖和脂肪的争论中一直被忽视。药物和加工食品成分对微生物群的不利影响不能再被忽视。鉴于当前知识的空白，我们需要能够转化为临床实践的临床证据，理想情况下通过随机对照研究，使用一致的益生元或益生菌基质或粪便微生物群移植来评估肠道微生物群组成和健康结局的变化。
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