摘要：多年来，自闭症中的"性别偏差"现象——男性被诊断出的频率是女性的3-4倍——一直是一个生物学谜题。一项突破性研究终于提供了答案。研究人员发现，MDGA1基因的突变破坏了脑回路的平衡，导致男性出现类似自闭症的特征。然而，女性受到其雌激素信号系统的保护，该系统充当"神经防护盾"。利用这一发现，研究团队成功使用FDA批准的雌激素调节剂巴多昔芬逆转了雄性模型中的自闭症症状。
关键事实
- MDGA1发现：这是首次确定MDGA1错义突变是直接导致自闭症症状的原因。MDGA1蛋白通常防止脑回路变得"过度兴奋"。
- 性别偏差解释：在MDGA1突变模型中，雄性小鼠表现出严重的社交沟通障碍。雌性小鼠则维持正常行为，因为雌激素保护了它们的神经回路免受突变造成的损伤。
- 突触崩溃：该突变导致突触素II（一种在神经细胞之间传递信号所必需的蛋白质）的磷酸化水平下降。这种下降使整个大脑网络不稳定。
- 药物重新利用：研究人员向雄性小鼠施用巴多昔芬（FDA批准用于治疗骨质疏松症/更年期的药物）。它恢复了突触素II的功能，并使自闭症样行为（如异常发声）正常化。
大邱庆北科学技术院（DGIST；院长Kunwoo Lee）神经科学系突触多样性与特异性研究中心（主任：Jaewon Ko教授）发现，MDGA1基因（调节神经细胞间连接和特征的关键因素）的突变是自闭症谱系障碍（ASD）的新致病因素，并提出了治疗该疾病的药物可能性。
这项研究具有重要意义，因为它为解释为何自闭症在男性中比在女性中更常见提供了生物学线索。
ASD是一种神经发育障碍。其特征包括社交互动缺乏和重复行为。虽然ASD的发病率和诊断率普遍被认为在男性中比女性高约3-4倍，但这种性别偏差的明确生物学原因一直是个谜。
这项研究解决了这一谜题，并为自闭症为何在男性中更频繁发生提供了分子生物学线索。
通过与西班牙研究团队的国际合作，研究小组首次在自闭症症状患者中发现了MDGA1错义突变。根据研究结果，MDGA1蛋白是一种调节剂，可抑制大脑神经回路变得过度兴奋。
然而，研究发现，如果该基因发生突变，帮助神经细胞之间传递信号的蛋白质（突触素II）的功能（磷酸化水平）会下降，从而破坏大脑神经回路的平衡。
有趣的是，这些脑回路的故障在雄性和雌性之间表现不同。在研究小组开发的MDGA1突变小鼠模型中，雄性小鼠表现出明显的自闭症样行为，如社交沟通能力受损，而雌性小鼠则保持正常的行为模式。
研究小组将此效果归因于雌性的雌激素信号系统，该系统可防止由基因缺失引起的神经回路异常。
基于这一防御机制，研究小组向突变的雄性小鼠施用了美国食品药品监督管理局（FDA）已批准的选择性雌激素受体调节剂巴多昔芬。
研究小组证实，这恢复了受损神经蛋白（突触素II磷酸化）的功能，并将自闭症样行为（如异常超声发声和惊吓反应）恢复到正常水平。
"这项研究具有巨大意义，因为它不仅确定了ASD的新遗传因素（其确切原因难以确定），还确定了性别差异发生的分子机制，"Jaewon Ko教授说。
"更具体地说，我们将继续进行后续研究以用于未来临床应用，因为它开辟了可能性：巴多昔芬作为一种安全性已得到证实的药物，可作为自闭症的新治疗选择。"
关于这一研究结果，前博士后研究员Seungjun Kim（目前：美国罗格斯大学博士后研究员）和突触多样性与特异性研究中心（主任：Jaewon Ko教授）神经科学系博士后研究员Hyunho Kim作为共同第一作者参与了这项研究。此外，不仅有西班牙Quironsalud大学医院Dr. Alberto Fernández-Jaén的研究团队，还有DGIST的Jiwon Um教授和Wookyung Yu教授、韩国基础科学研究所Dr. Jinyoung Kim、韩国科学技术院Dr. Seokkyu Kwon、高丽大学Junyong Ahn教授、韩国科学技术院Homin Kim教授以及美国科罗拉多大学Wonchan Oh教授也参与了这项研究。
这项研究的结果于2026年3月20日在线发表在国际顶级期刊《EMBO分子医学》上。
资金：这项研究由韩国科学技术信息通信部和国家研究基金会的领导者研究计划、中年研究员支持计划和世宗科学奖学金资助。
关键问题解答
问：为什么雌激素能保护有相同突变的女性，却不能保护男性？
答：这被称为"女性保护效应"。女性大脑天然具有更高水平的雌激素信号，这就像大脑回路的备用发电机。当MDGA1突变"关闭灯光"时，雌激素提供足够的电力使系统正常运行。男性缺乏这种高级"备用"系统，因此电路故障立即显现。
问：这是否意味着巴多昔芬是自闭症的"治愈"方法？
答：这是一种潜在的治疗方法，而不一定是治愈方法。该药物恢复了被MDGA1突变破坏的特定蛋白质功能（突触素II）。由于巴多昔芬已经获得FDA批准并证明对其他用途安全，它可以比全新药物更快地进入自闭症的临床试验。
问：MDGA1突变在所有自闭症患者中都常见吗？
答：不常见。自闭症在遗传上是多样的（异质性的）。这种特定突变是众多原因中的一个，但它是"世界首次"发现，有助于解释为什么总体上更多男性受到该疾病的困扰。
编辑说明
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关于此自闭症研究新闻
作者：Wankyu Lim
来源：DGIST
联系：Wankyu Lim – DGIST
图像：图片由Neuroscience News提供
原始研究：开放获取。
"在双等位MDGA1突变小鼠中，巴多昔芬逆转性别二态性自闭症样异常"，作者：Seungjoon Kim、Hyeonho Kim、Javier Porta Pelayo、Sara Alvarez、Gyubin Jang、Jinhu Kim、Byeongchan Kim、Victoria M Hoelscher、Beatriz Calleja-Pérez、Hyunsu Jung、Yeji Yang、Hea Ji Lee、Jihae Lee、Seoyeon Kim、Mar Jiménez de la Peña、Yelin Lee、Sohye Kim、Ah-reum Han、Dong Sun Lee、Sangho Ji、Wookyung Yu、Ho Min Kim、Joon-Yong An、Won Chan Oh、Seok-Kyu Kwon、Jin Young Kim、Ji Won Um、Alberto Fernández-Jaén & Jaewon Ko。《EMBO分子医学》
DOI:10.1038/s44321-026-00402-y
摘要
在双等位MDGA1突变小鼠中，巴多昔芬逆转性别二态性自闭症样异常
据报道，MDGA1抑制GABA能突触抑制，并可能与精神分裂症相关。然而，MDGA1功能障碍是否以及如何导致神经发育障碍仍不清楚。
本文描述了两名携带MDGA1错义突变的自闭症谱系障碍（ASD）患者：p.Val116Met/p.Ala688Val和p.Tyr635Cys/p.Glu756Gln。小鼠子宫内过表达MDGA1 p.Val116Met/p.Ala688Val会改变正常皮层神经元迁移并损害超声发声（USVs）。
p.Tyr635Cys/p.Glu756Gln替代破坏了MDGA1的三角形细胞外结构，使其无法影响海马CA1神经元中的GABA能突触。
携带p.Tyr636Cys/p.Glu751Gln突变的雄性Mdga1敲入（KI）小鼠幼崽和成年小鼠表现出受损的USVs和感觉运动门控，与雄性Mdga1条件性敲除（cKO）小鼠相似。
雌性对照组未见行为缺陷。对雄性Mdga1Y636C/E751Q KI小鼠使用巴多昔芬（一种选择性雌激素受体调节剂）治疗，可挽救GABA能突触蛋白子集的表达和磷酸化变化，以及行为表现和GABA能突触强度。
因此，不同的MDGA1突变表现为不同的MDGA1功能障碍，可能通过性别二态性功能丧失和/或功能获得机制导致ASD。
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