人脑的发展，以其非凡的认知能力范围，是进化史上令人惊叹的壮举。其数百亿个细胞中的每一个都必须在精确的时间诞生，迁移到正确的位置，分化成多达3000种不同的细胞类型，并彼此形成极其特定的突触连接。这些过程大多在出生前完成，但发育会持续近三十年。
研究这些过程并不容易。传统上，科学家依赖动物模型和稀少的人脑组织。但实验室培养的人脑微型模型（称为类器官）的出现彻底改变了研究选项。
十多年前首次创建的这些类器官最初是非常简单的模型。但在过去几年中，科学家已经改进了技术，能够培养代表更多脑区域的更复杂系统。随着科学家利用类器官探究大脑发育、模拟自闭症和精神分裂症等神经发育状况并测试脑部疾病的新疗法，相关研究呈爆炸式增长。这些微小的球体正帮助研究人员解答一些难以回答的问题，例如为什么人脑的发育比其他哺乳动物大脑慢得多。
今年，研究人员希望开展首个完全在类器官中开发的脑部疾病治疗方法的临床试验。
"该领域正处于一个转折点，"维也纳分子生物技术研究所的发育生物学家尤尔根·克诺布利希说。
但类器官也有其局限性。例如，很难在实验室中维持它们超过几个月，而且它们缺乏复杂性。
展望未来，还有一个问题是，随着技术的进步，意识甚至知觉是否可能在培养皿中出现。"这在目前是完全不可行的，"意大利米兰大学的分子神经科学家朱塞佩·泰斯塔说，"但在某个时候，我们可能需要开始审视培养皿中是否出现了更复杂的行为。"
神经元的旅程
人类大脑的第一个结构在受孕后仅三周就开始发育。它是一个由最早期神经祖细胞组成的中空管。
这个初始细胞群最终将产生大脑所有多样化的神经元和支持细胞，随着管道扩张成不同部分，神经元的产生也会增加——峰值时每分钟约25万个。其中一些神经元提供支架，帮助其他神经元攀爬到正确位置。
轴突和树突从神经元延伸出来，连接远距离的脑区。接下来开始产生胶质细胞，它们支持和绝缘神经元，大约在妊娠七个月时，大脑开始产生协调的电活动。
神经元（绿色）在实验室培养的称为组装体的脑模型内迁移，该模型通过融合类器官制成。来源：斯坦福大学塞尔吉乌·帕斯卡实验室
脑类器官无法复制真实人脑的复杂纠缠。但它们的发育方式却出人意料地相似。
它们是用诱导多能干细胞(iPS)制成的——这些成体细胞被重新编程回到早期发育状态。在正确的信号分子作用下，iPS细胞会像自然神经祖细胞一样分化，遵循物种特定的蓝图和时间表；人类细胞以人类妊娠的稳重速度分化，小鼠细胞则以小鼠妊娠的速度快速分化。
研究人员最初通过培养细胞形成近似神经管的2D玫瑰花结形状。
"我们从这些培养细胞中学到了很多，并且仍在继续，"比利时鲁汶天主教大学的发育神经科学家皮埃尔·范德海亨说。但神经科学家真正想要的是能更好地模拟胎儿发育复杂空间方面的东西。到2008年，神经科学家已经研究出如何引导神经祖细胞形成3D结构。
首个类器官
下一个突破是发育生物学家玛德琳·兰开斯特（现任职于英国剑桥大学）所说的"半意外"。2010年，她作为博士后加入克诺布利希的实验室，打算培养小鼠玫瑰花结作为研究工具。但这并不顺利。她的细胞往往会聚集成团。但在显微镜下检查这些团块时，她惊讶地发现它们由微小球体组成，与胚胎小鼠大脑惊人地相似。
"这是一个改变人生的时刻，"她说。
紧急的实验室会议随之而来。兰开斯特立即决定使用人类iPS细胞制作类器官，让它们遵循自己的内部遗传指令。"我想，胚胎知道如何在没有外部指导的情况下构建自己。"她的系统创建了代表大脑各部分（从皮层到视网膜）的类器官混合物。
下一个惊喜是人类类器官持续生长。小鼠类器官在九天内就停止产生神经元。人类类器官则持续了200天，生长成4毫米的球体，包含数量级更多的细胞——"一个难以置信的巨大差异，"兰开斯特说。
但最让兰开斯特兴奋的是在人类皮层类器官中发现了一种新发现的祖细胞类型，称为外侧放射状胶质细胞。只有灵长类动物才有大量这类细胞——而人类拥有的数量远超非人类灵长类动物。科学家认为，这些细胞推动了人类不成比例的大脑扩张。
该团队立即看到了研究人类疾病的关联性，并制作了一种称为小头畸形的疾病模型，在这种疾病中，大脑尺寸减小。团队发现，这些类器官没有像正常人类类器官那样长得大，因为它们的神经祖细胞在自我复制形成足够大的祖细胞池之前就分化成了神经元。
一些脑类器官可以在实验室中存活数月甚至数年。来源：蒂莫西·阿奇博尔德
研究热潮
随后，使用脑类器官的论文如洪水般涌现。神经科学家们从许多单独的脑区域和脊髓中创建了它们；从人类细胞和非人类灵长类动物细胞中创建以进行跨物种比较；并从临床样本中创建以研究疾病。例如，2016年的一项研究表明，当时在巴西传播的寨卡病毒如何通过优先感染神经祖细胞导致小头畸形。加州大学圣地亚哥分校的阿利松·穆奥特里甚至创建了一个代表已灭绝人种（如尼安德特人）的类器官库，方法是在人类来源的类器官中交换现代和古代基因。
类器官已经证明对于解答关于人脑如何发育以及为何比其他物种具有更多认知能力的问题至关重要。
特别是：神经祖细胞如何精确控制其分化速度，以及为什么人类的速度如此之慢？人类神经元成熟所需时间约为小鼠的十倍，每个成熟步骤都被延长。类器官帮助科学家确定了一些可能导致这些延迟的物种差异。
穆奥特里发现，将现代人类基因（对神经成熟很重要）替换为尼安德特人稍有不同的版本，会导致较小的类器官，其中神经元增殖更慢。几个研究小组已经确定了其他一系列可能因素：代谢减慢、特定信号通路的变化以及某些基因表达的改变。科学家还确定了一些分子，它们通过抑制基因开启或关闭的表观遗传过程来减缓神经元的成熟。
"人类的特殊特征很可能归因于数百种低影响的变化，这些变化仅涉及特定脑区中特定基因表达的微小上调或下调，"加州大学旧金山分校的进化遗传学家亚历克斯·波伦说。
拼接脑图
类器官研究的一个活跃前沿是研究神经元如何在脑区之间连接，以及这在自闭症和精神分裂症等神经发育障碍患者中可能有何不同。几个研究团队正在改进技术以解决这个问题。
塞尔吉乌·帕斯卡找到了一个解决方案。他在加州斯坦福大学进行博士后研究期间，首先学会了创建各种区域类器官——但随后有了将它们组合成称为"组装体"的结构的想法。这个过程出乎意料地简单——"它们一夜之间就融合了，"他说。
神经元向新融合的邻近类器官发送长距离投射，形成突触并在区域间产生协调活动。"这表明组装人类神经回路所需的信息有相当一部分嵌入在发育程序中，"帕斯卡说，"因此我们现在可以开始提取指导回路形成的规则。"
他的第一个组装体涉及前脑的两个区域——皮层和亚皮层——具有不同比例的兴奋性神经元（激活其他神经元）和抑制性神经元（抑制活动）。在发育过程中，亚皮层的抑制性神经元迁移到皮层，兴奋性和抑制性回路之间的正确平衡至关重要：平衡的破坏与神经发育障碍有关。
一旦皮层和亚皮层类器官连接，抑制性神经元就开始指向并移入皮层类器官——完全像它们在胚胎大脑中移动一样。"它们会实实在在地一次跳跃30微米，"现在是斯坦福大学教员的帕斯卡说，"我们在实验室会议上会着迷地观看这些视频数小时。"
人脑类器官横截面，显示神经祖细胞（绿色）和神经元（洋红色）。来源：维也纳生物中心IMBA克诺布利希实验室桑德拉·谢珀斯
他和他的团队随后制作了数十个组装体，将各种脑区连接在一起。他们融合了脊髓、皮层和肌肉类器官，发现当他们电刺激脊髓类器官时，肌肉类器官明显收缩。他们已使用组装体在培养皿中模拟瘫痪，例如显示脊髓灰质炎病毒感染特定脊髓细胞类型并阻止肌肉收缩。
研究人员还构建了一个四部分组装体，代表神经系统中的疼痛处理。疼痛信号从感觉受体通过脊髓和丘脑传送到产生疼痛感知的皮层。当团队用辣椒素（辣椒中的化学物质）刺激感觉类器官时，他们在皮层类器官中测量到了电反应。帕斯卡说，该系统可能使科学家能够观察疼痛相关突变或药物对整个回路的影响，并有助于发现更好的止痛药。
《自然》 652, 288-290 (2026)
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