近年来，关于极低水平低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的安全性与有效性的讨论日益增多。随着高强度降胆固醇药物和新型治疗手段的应用，LDL-C水平已可降至40 mg/dL以下，甚至趋向于20 mg/dL以下。这些显著的降低虽然与心血管（CV）益处相关，但也引发了对其潜在风险和长期安全性的担忧。
为什么LDL-C对降低心血管风险至关重要
升高的LDL-C水平是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的一个公认的致病因素。在美国，冠状动脉疾病仍然是导致死亡的主要原因，每年造成近40万人死亡。动脉粥样硬化的进展涉及复杂的相互作用，其中LDL起着关键作用。氧化型LDL可以改变内皮通透性，导致血管收缩并吸引白细胞和血小板。内皮机械损伤和高同型半胱氨酸水平会引发内皮功能障碍，从而促进弹性蛋白、胶原蛋白和蛋白聚糖的过度生成。这一过程最终导致脂肪条纹形成并发展为斑块，进而阻塞血管，导致动脉粥样硬化。
LDL-C是降低心血管风险的主要治疗目标。他汀类药物、依折麦布（Zetia；默克公司）以及前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂能够实现更大幅度的LDL-C降低。他汀类药物通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶——胆固醇生物合成中的限速酶发挥作用，这是血脂异常管理的标准治疗方法，可将LDL降低约30%。依折麦布通过阻止小肠中胆汁酸的吸收起效，作为单一疗法可使LDL-C降低约18%，常被用作辅助治疗。PCSK9通过与肝细胞上的LDL受体结合并促进其降解来调节胆固醇。
针对PCSK9的单克隆抗体，如阿利库单抗（Praluent；再生元/赛诺菲）和伊伏库单抗（Repatha；安进），通过防止这种降解，增加LDL受体数量，促进LDL-C从循环中清除。新型PCSK9抑制剂如英立西兰（Leqvio；诺华），一种靶向PCSK9基因的小干扰RNA（siRNA），显示出良好的效果，在9个月内通过两次剂量平均降低了51%的LDL-C。此外，一种正在等待FDA批准的新药勒罗达西贝（LIB Therapeutics）是一种每月注射一次的PCSK9抑制剂，已显示出显著疗效，94%的患者达到了比安慰剂组至少50%的LDL-C降低。PCSK9抑制剂与他汀类药物（有或无依折麦布）联合使用通常能带来最显著的LDL-C降低。
极低LDL-C水平的有效性
强化LDL-C降低已被一致证明可以减缓动脉粥样硬化的进展，甚至诱导斑块消退。一项荟萃分析回顾了10项随机试验，随访时间中位数为28.8个月，超过109,000名参与者，研究者比较了强化LDL-C降低（平均低于40 mg/dL）与标准疗法的效果。结果发现，较低的LDL水平与较少的主要不良心血管事件显著相关（优势比：0.82 [95% CI，0.72–0.94]；P = .005）。胆固醇治疗试验协作组（CTTC）荟萃分析报告称，每降低1 mmol/L（约39 mg/dL）的LDL-C，ASCVD事件的相对风险大约降低20%至25%，即使在极低水平下也没有出现明显的平台期。这表明对于心血管结局，“越低越好”。专注于达到极低LDL-C水平（低于30 mg/dL）的子研究表明，与LDL-C值高于30 mg/dL的患者相比，复合终点（包括心血管死亡、心肌梗死、缺血性中风、冠状动脉血运重建和不稳定型心绞痛）的统计学显著减少。
极低LDL-C水平的安全性与耐受性
极低LDL-C水平的安全性一直是研究的关键领域。《欧洲心脏杂志》研究了一些因PCSK9、LDL受体或载脂蛋白B突变而终生遗传性降低LDL的人群，以帮助识别极低LDL的潜在影响。这些人表现出对冠心病的天然抵抗力和较低的动脉粥样硬化风险。值得注意的是，PCSK9功能丧失突变者的LDL-C水平可低至14 mg/dL，他们通常没有主要的共存条件，如神经认知缺陷、糖尿病、白内障或中风，这表明这种极低水平在一生中生理上是可以良好耐受的。
许多临床试验和荟萃分析大多支持药物诱导的极低LDL-C水平的安全性；然而，仍有对极低LDL-C水平可能伴随的长期共病的一些担忧。这些包括出血性中风、新发糖尿病、神经认知障碍以及其他长期随访期间的不良事件。SPARCL研究指出，在既往有中风或短暂性脑缺血发作（TIA）病史的患者中，高剂量阿托伐他汀（Lipitor；辉瑞）增加了出血性中风的发生率。一些荟萃分析也表明，较低的LDL-C与较高的出血性中风风险之间存在关联，特别是在亚洲人群中。然而，其他研究，包括ODYSSEY OUTCOMES中对阿利库单抗的分析，显示即使在LDL-C低于25 mg/dL的患者中，缺血性中风的风险降低且没有增加出血性中风的风险。鉴于文献数据的矛盾之处，目前尚不清楚较低的LDL-C水平是否与较高的出血性中风发生率相关，需要更多研究来评估长期影响。
他汀类药物的使用与新发糖尿病的轻微增加有关，特别是高强度他汀治疗。然而，他汀类药物的心血管益处通常超过这一风险。研究表明，高强度他汀类药物在开始治疗后不久可适度提高空腹血糖（FPG）水平，但FPG和HbA1c值往往会随着时间的推移而稳定。患他汀类药物引起的新发糖尿病风险似乎主要集中在糖尿病前期和体重指数（BMI）较高的人群中。PCSK9抑制剂的出现已经开始解决这一问题，因为研究尚未显示其使用与FPG升高或新发糖尿病发病率增加有关。然而，PCSK9抑制剂的成本仍然是一个关注点，同时还需要确定实现动脉粥样硬化疾病有意义减少所需的最优持续时间。
尽管一些早期研究对神经认知功能（谵妄、认知和注意力障碍、痴呆）提出了担忧，但FOURIER试验（EBBINGHAUS）的一个大型子研究发现，接受伊伏库单抗/他汀组合治疗的患者与仅接受他汀治疗的患者在认知功能方面没有差异，即使在达到极低LDL-C（低于25 mg/dL）的亚组中也是如此。这与大脑胆固醇调节主要依赖于局部合成而非循环血浆胆固醇的理解是一致的。随机试验的汇总数据也未显示神经认知功能障碍的显著增加。
一项包含10项随机试验的荟萃分析（超过109,000名患者）发现，非心血管死亡、任何不良事件、导致药物停用的不良事件、癌症、肝胆疾病、肌肉疾病和白内障的发生率在极低LDL-C组（低于40 mg/dL）和LDL-C水平较高的对照组之间相似。IMPROVE-IT安全性分析（随访超过6年）特别显示，LDL-C低于30 mg/dL的患者并未出现更多的不良事件。
挑战与未来方向
尽管证据令人信服，但仍有一些挑战有待解决，例如极低LDL-C的长期数据和新型PCSK9抑制剂使用的成本效益。虽然短期至中期的安全性令人放心，但来自随机对照试验的极低LDL-C水平（如低于20 mg/dL）的长期数据（超过10年）仍然有限。需要继续监测以最终评估延长期内潜在的罕见副作用。PCSK9抑制剂显著降低了LDL-C水平；然而，其高昂的成本和定期注射的需求可能会阻碍长期依从性。新型药物如英立西兰，由于需要较少频率的给药，旨在改善患者依从性并解决这些问题。
演变中的指南
国际指南现在在适当患者中接纳了较低的LDL目标。2021年欧洲心脏病学会（ESC）预防指南建议，对于确诊ASCVD或其他高危情况的患者，最终的LDL-C目标应低于55 mg/dL，而对于复发事件则应低于40 mg/dL。指南强调了百分比降低（从基线下降≥50%）和绝对目标的重要性。它们强调个体化风险分层，允许在高危群体中设定更激进的目标。这些目标比之前的指导更为激进，反映了对强化LDL降低安全性的信心。
总之，现有证据表明，随着LDL-C水平的下降，心血管益处继续增加，即使在极低浓度下也没有出现平台期。尽管某些安全性问题仍然存在，如可能与出血性中风和新发糖尿病的关联，但大多数研究确认了实现极低LDL-C的整体安全性。随着降脂药物的不断进步，达到并维持低水平的LDL-C变得越来越可行，同时为高危人群提供了更大的ASCVD保护。
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