一项新的临床前西北医学研究表明，女性大脑中一个长期被忽视的细胞间空间可能是理解更年期后雌激素下降导致记忆丧失的关键。
近三分之二的阿尔茨海默病(AD)患者是女性，但女性为何更易受此病影响的原因仍未完全明了。科学家长期以来推测，更年期后雌激素的丧失可能会降低大脑对记忆丧失和神经退行性变的自然保护作用。
在这项新研究中，科学家检查了年轻和年老的雄性和雌性小鼠，无论其大脑雌激素是否缺失，这使他们能够精确定位与老年雌性特别相关的效应。他们发现雌激素丧失、衰老和女性性别与大脑生物学中一个重要的但经常被忽视的方面——细胞外基质(ECM)的问题密切相关，该基质在海马体中非常丰富。
"这项研究表明，只有雌性（而非雄性）在老年时可能对大脑雌激素的丧失特别敏感，这可能增加了患阿尔茨海默病的风险。"该研究的通讯作者、西北大学芬伯格医学院妇产科研究教授、生殖医学科学部Hong Zhao博士表示。
该研究将于5月26日发表在《衰老细胞》杂志上。
研究结果为雌激素丧失如何影响衰老的女性大脑提供了新的见解，并可能有助于解释为何女性患AD的风险更高。
"我们提供了一些最令人信服的证据，证明雌激素对女性大脑的记忆功能和其他情绪功能如此重要，"该研究的资深作者、芬伯格医学院妇产科主任、西北医学医师Serdar Bulun博士说。"这应该促使临床医生更加意识到雌激素对女性大脑的不可或缺作用，因为一旦记忆丧失，就无法挽回。"
观察细胞间的空间
就像砖块之间的砂浆，ECM是填充脑细胞之间空间的分子网络。它对记忆、大脑发育和大脑健康至关重要，约占大脑体积的20%。ECM就像细胞之间的支撑支架，帮助脑细胞正常交流和运作。
科学家们传统上专注于研究神经元和胶质细胞等脑细胞，而对细胞之间的空间关注较少。这是首个研究ECM中雌激素丧失的研究。
"我们的发现有望激励未来的研究更好地了解这一基质在绝经后女性中如何改变，以及它如何可能诱发对阿尔茨海默病的易感性，"Zhao说。
以ECM为重点的新治疗方法？
目前针对AD的抗淀粉样蛋白治疗，如lecanemab和donanemab，可以清除大脑中异常的淀粉样蛋白积聚，这是该疾病的主要标志之一。但目前尚不清楚这些治疗在多大程度上能真正帮助减缓记忆丧失或改善日常功能。一些研究表明有小幅益处，而其他研究则显示几乎没有实质性改善。
这些发现表明了一种可能的新治疗方法，重点是恢复大脑的支持环境——ECM——以帮助保护记忆并对抗这种毁灭性疾病。
更年期前后的雌激素产生
更年期前，卵巢是女性体内雌激素的主要来源。更年期后，雌激素水平急剧下降，只有少量在身体其他部位产生，包括大脑、脂肪组织、骨骼、肌肉、血管和乳腺组织。在小鼠中，雌激素在雄性的大脑和性腺脂肪中局部合成，而在雌性中则主要在大脑中产生。
研究表明，与没有AD的女性相比，患有AD的女性大脑中的雌激素水平可能更低。这项研究进一步支持了这一点。
激素替代疗法的因素是什么？
激素替代疗法(HRT)，即恢复雌激素水平，已被研究作为保护女性免受AD的一种可能方法。然而，临床研究结果喜忧参半。Zhao表示，一些研究发现HRT改善了记忆和认知功能，而其他研究则显示几乎没有益处甚至有害影响。这些差异可能取决于所使用的激素治疗类型、治疗开始的年龄以及研究设计的差异。
"需要更多的研究来了解雌激素如何影响女性大脑，以及为什么雌激素丧失会增加女性患AD的风险，"Zhao说。"了解这些机制可以帮助研究人员开发更安全、更有效的HRT策略，以预防或减缓AD在女性中的进展。"
他们如何进行研究
科学家们使用了经过基因工程改造的小鼠模型，这些模型要么全身缺乏芳香化酶——一种产生雌激素所需的重要酶，要么仅在大脑中缺乏芳香化酶。他们检查了雌激素丧失如何影响年轻和老年雄性和雌性小鼠的记忆、行为和社会功能。他们还分析了基因组范围内海马体中的基因表达变化，海马体是大脑中对学习和记忆至关重要的区域，在年轻和老年两性小鼠中具有大脑特异性雌激素丧失。
来源：Northwestern University
期刊参考：Piehl, N. C., et al. (2026). Loss of Brain‐Derived Estrogen Is Associated With Sex‐ and Age‐Dependent Alterations in Memory, Affective Behavior, and Hippocampal Extracellular Matrix Gene Expression. Aging Cell. DOI: 10.1111/acel.70551.
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