俄勒冈大学神经科学家已经确定了一组大脑细胞，它们基本上充当"失望计量器"，宣告现实落后于期望。
在5月8日发表在《当代生物学》杂志上的一项研究中，研究人员描述了小鼠大脑中的一组特定神经元，当动物预期获得奖励但获得的少于预期，或完全没有时，这些神经元变得活跃。研究结果表明，感到失望是大脑中特定细胞被设计用来检测和记录的事情。
绘制对失望敏感的细胞类型图谱，有朝一日可能引导开发一类新的药物，更好地治疗抑郁症和成瘾等神经精神疾病，俄勒冈大学文理学院生物学助理教授Emily Sylwestrak表示。
"如果你在研究神经精神疾病，你需要知道哪些'旋钮'可以转动来纠正问题，"Sylwestrak说，作为论文高级作者，"所以，如果我们知道特定细胞类型在抑郁症中受损，科学家可能能够设计专门针对它的药物，避免搅动其他细胞带来的影响。"
Sylwestrak带领的团队研究了外侧缰核，这是一个小的、进化古老的结构，深嵌在大脑中。先前的研究表明，该区域在对意外负面事件（如突如其来的惩罚或不再授予的奖励）做出反应时变得更加活跃。这导致外侧缰核被通俗地称为大脑的"反奖励中心"。
但该区域包含多种神经元，科学家们尚未分离出其中单个细胞类型的特定角色。
"我们试图理解的是，这些不同的细胞类型如何映射到特定行为上，"Sylwestrak说，"这篇新论文是关于我们认为在奖励系统中做某件非常具体事情的细胞类型。"
科学家们先前已经描述了Sylwestrak实验室研究的这种特定细胞类型，但他们缺乏直接访问它的方法。Sylwestrak在研究附近脑区时偶然发现了这些细胞。在一次实验中，她注意到每当小鼠似乎期待奖励、检查但空手而归时，邻近细胞的杂散信号就会渗入脑部记录。
这一观察引导了当前的工作，Sylwestrak和同事们记录了经过训练的小鼠将鼻子伸入端口以获取糖水的神经活动。但在小鼠学会期望在接近该位置时获得甜味一啜后，奖励有时小于预期或完全被取消。
不仅在这些时刻神经元突然活跃起来，而且这种活动与失望程度成比例。换句话说，研究人员可以根据神经反应的强度推断动物获得了多少糖水。
Sylwestrak解释道："这就像能够记录你神经元的活动，并判断当你期望五颗彩虹糖时，你被给了一个、两个还是三个。这些细胞中的活动是如此可靠的期望与结果差异报告者，它本质上充当了一个失望计量器。"
研究人员还比较了在其他不如预期的情境中的大脑活动，例如当小鼠遇到突然的气流时。在这些意外不愉快事件中，神经元相对安静，这表明它们不仅仅是"坏消息"探测器。
相反，它们被调谐到一种特定的负面体验——当预期奖励不足时——而这种特异性对于从错误中学习、改变行为和坚持不懈至关重要，Sylwestrak实验室的博士生Kana Suzuki表示。
"Suzuki说："我们不一定希望将所有负面结果登记或解释为相同，因为你可能会想象，不同的负面体验需要不同的行为反应。""
研究表明，大脑可能依赖不同的神经回路来区分不同类型的负面情况，并塑造接下来发生的事情。
"Suzuki补充道："每天我们都在做决定，进行神经计算，以追求有利的事物，如奖励，并避免不利的事物，如惩罚。你不可避免地会在下次需要做决定或做出不同选择时，使用你成功和失败的历史。""
"我们的大脑是循环预测机器，知道自己错了对于调整行为以增加正确的机会至关重要，"Sylwestrak说。
但这些认知过程在神经精神疾病中可能会被打断。为了发现神经系统疾病中出错的新线索，Sylwestrak和Suzuki计划从窃听神经活动转向协调这些对话。通过在类似的奖励寻求实验中抑制或摆弄神经元，他们希望了解特定细胞类型如何引导健康的奖励寻求，以及它们的功能障碍如何可能导致成瘾和抑郁症等神经精神疾病。
Sylwestrak指出，现有药物往往影响大脑中的许多神经元，这导致了一系列副作用。确定相关细胞类型为科学家提供了一个更具体的"旋钮"进行研究——一个他们可能有一天能够针对进行治疗干预的靶点。
"Sylwestrak表示："如果你在网上或教科书中查找神经元，通常会看到同一个简化的漫画，但这掩盖了神经元在遗传、结构和功能上的巨大多样性。这只是我们认为编码奖励某些非常具体信息的细胞类型的一个片段，我们看到了解不同细胞类型在健康大脑功能和疾病中作用的巨大前景。""
关键问题解答：
问：物理大脑细胞如何作为抽象情绪如失望的精确"计量器"？
答：通过将其电放电速度与损失精确匹配。当俄勒冈大学团队测试不同量糖水的小鼠时，这些外侧缰核神经元以完美反映缺失奖励大小的强度放电，使科学家能够查看脑部扫描并准确计算被扣留的奖励数量。
问：为什么这些细胞忽略其他坏经历（如突然的气流）是一个重大突破？
答：因为它证明大脑使用单独的、专用的通道来区分不同的负面情况。如果细胞对每个坏事件都放电，大脑就无法利用过去的期望错误来更新其选择、展示毅力，或安全地改变其长期策略。
问：发现这种单一细胞类型如何帮助工程师设计更清洁的抑郁症药物？
答：通过为制药开发者提供一个可以转动的特定分子"旋钮"。当前的精神药物同时影响大脑中大规模、广泛的神经元网络，产生一长串副作用，但针对这种单一的特定细胞群，使科学家能够治疗电路故障而不搅动大脑的其余部分。
研究摘要
外侧缰核中的Tachykinin 1神经元发出负奖励预测误差信号
准确评估结果以预测哪些行动会导致奖励对生存至关重要。预期和实际结果之间的差异，称为奖励预测误差(RPEs)，作为教学信号来更新后续预测并促进适应性行为。
RPEs的神经相关物已在包括外侧缰核(LHb)在内的几个大脑区域中被识别出来，LHb包含一类编码负RPE的神经元亚群：它们被比预期更糟糕的结果激发，被比预期更好的结果抑制。
LHb活动塑造多巴胺能神经元的放电，在奖励学习和决策中发挥着公认的作用。
然而，LHb参与许多行为，目前尚不清楚特定细胞类型是否介导其多种功能。对于编码负奖励预测误差的神经元的转录组身份知之甚少，这限制了使用基因靶向工具来理解这些信号如何贡献于结果评估的能力。
使用在执行奖励引导任务的小鼠中进行的细胞类型特异性记录，研究人员证明表达tachykinin 1 (Tac1)的LHb神经元专门调谐到负奖励预测误差。LHb^Tac1活动对预期和实际奖励价值的变化都很敏感，并与差异的大小成比例。LHb^Tac1神经元对其他任务相关事件的调节很少，并且仅被厌恶刺激轻微驱动。
总之，这些数据表明Tac1标记了LHb中编码偏向价态预测误差的神经元亚群，优先对食欲情境中比预期更糟的结果做出反应。
该研究结果为了解缰核神经元在负奖励预测误差信号中的细胞类型特异性贡献提供了见解，并使更靶向的操作能够理解它们在奖励引导行为中的作用。
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