目的
被诊断为缓解期重度抑郁症(rMDD)和轻度认知障碍(MCI)的患者都面临认知衰退和痴呆的高风险。例如，最近的一项研究报告称，有重度抑郁症病史的个体患阿尔茨海默病痴呆的风险增加。类似地，另一项研究表明，抑郁症病史会增加伴有遗忘型轻度认知障碍(MCI)患者的β-淀粉样蛋白沉积。MCI已被明确认定为痴呆的前驱阶段，其每年进展为痴呆的风险差异很大，在低收入国家为6%至45%，在高收入国家为10%至15%。迄今为止，很少有干预措施被证明可以预防rMDD或MCI患者的认知衰退。认知修复(CR)是一种增强神经可塑性的干预措施，可激活额叶。经颅直流电刺激(tDCS)是另一种已被证明可诱导神经元活动调节的长期增强样活动的干预措施。两者的结合(CR+tDCS)可能比单独使用每一种方法更有效地增强神经可塑性并防止认知衰退。少数研究检查了CR+tDCS在MCI老年患者中的功效；迄今为止，所有研究的随访时间都很短且结果为阴性。据我们所知，除PACt-MD（预防阿尔茨海默病痴呆的CR加tDCS在MCI和抑郁症中的应用）外，没有试验研究CR+tDCS在rMDD中的功效。PACt-MD是一项随机对照试验，旨在确定CR+tDCS在改善高风险MCI或rMDD（伴有或不伴有MCI）患者的认知代偿和减缓认知衰退方面的功效。该干预措施针对前额叶皮层，该区域对认知代偿至关重要，在损伤后经历神经可塑性，并已被证明与阿尔茨海默病中的认知代偿有关。PACt-MD的认知修复部分侧重于前额叶认知领域，包括注意力、执行功能、言语记忆和工作记忆；tDCS针对背外侧前额叶皮层。在3-7年（中位数：4年）的随访中，CR+tDCS减缓了其高风险参与者的认知衰退。具体而言，该干预对全局认知、执行功能和言语记忆产生了积极影响。然而，考虑到长期CR+tDCS所需的时间和努力投入，我们需要知道哪些rMDD或MCI患者最可能从这种干预中受益。识别CR+tDCS效果的具体调节因素对于在使用此干预措施预防认知衰退和痴呆时实施个性化方法至关重要：这些调节因素可用作临床医生的筛选标准，以确定哪些患者最可能从CR+tDCS中受益。
在这一背景下，我们研究了磁共振成像(MRI)测量的全局和区域大脑结构是否调节了PACt-MD中CR+tDCS的认知结果。我们关注大脑结构，因为与年龄相关的认知衰退与大脑结构变化相关，包括皮层变薄、灰质和白质体积减少以及脑室扩大。其他研究也表明MDD患者存在皮层厚度和分数各向异性(FA)异常。因此，我们研究了这两种大脑结构测量指标（即皮层厚度和FA）作为潜在的调节因素。特定的大脑结构，如额叶和颞叶，通常受衰老影响，并且都与MDD和阿尔茨海默病痴呆有关。因此，我们选择以下区域作为分析中的感兴趣区域(ROI)：内侧颞叶、前额叶皮层（尾部中额、喙部中额和下额）、中颞区域和下颞区域。这也与PACt-MD基线数据先前的横断面分析结果一致，该分析表明白质完整性降低与执行功能和工作记忆缺陷相关，而内侧颞叶、运动和前额叶皮层亚区域的皮层厚度降低与言语记忆缺陷相关。因为CR针对包括执行功能和言语记忆在内的前额叶认知领域，且PACt-MD显示CR+tDCS仅对全局认知和这两个认知领域有益，我们选择全局认知作为主要认知结果，执行功能和言语记忆作为次要认知结果。我们假设皮层厚度较高的参与者在全局认知方面会更多地受益于CR+tDCS；同样，我们假设整体FA较高或四个ROI平均皮层厚度较高的参与者在全局认知方面也会更多地受益于CR+tDCS。其次，我们也假设整体皮层厚度、整体FA和ROI皮层厚度会调节干预对执行功能和言语记忆的影响。
方法
PACt-MD的方法已在其他地方详细报道。总体而言，PACt-MD是在加拿大多伦多的五家学术医院进行的双盲随机临床试验。其主要目的是比较CR+tDCS与假+假在rMDD和/或MCI参与者中预防长期认知衰退和痴呆发生方面的功效。研究始于2015年4月，于2022年6月结束。参与者接受了8周（每周五次）的主动或假CR+tDCS治疗，之后每六个月进行一次为期5天的强化治疗，直到研究结束或直到他们从正常认知状态进展为MCI或从MCI进展为痴呆。
参与者
有rMDD（伴有或不伴有MCI）的参与者年龄≥65岁，过去五年内有缓解的重度抑郁发作(MDE)病史，或更早时期接受过医疗关注（例如治疗）。有MCI（无rMDD）的参与者年龄≥60岁，符合DSM-5标准的轻度神经认知障碍，并且不符合rMDD的资格标准。选择这两个略有不同的年龄阈值是基于研究设计时关于MCI或rMDD患者痴呆进展的现有证据。所有参与者在蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表(MADRS)上的得分≤10，没有可能影响认知测试或干预的疾病或药物（除低剂量镇静催眠药或止痛药外），并且能够流利使用英语并且有（矫正后）听力和视力以完成评估和CR。
认知评分使用比较器（n=75）进行标准化，这些比较器没有神经精神障碍或认知障碍，完成了相同的评估但未接受干预。参与者的种族、民族、性别和性别认同是自我报告的。参与者组和比较器组在年龄、性别和教育程度上进行了平衡。
成瘾与精神健康中心研究(CAMH)伦理委员会批准了该研究，所有参与者在开始任何研究程序前都提供了书面知情同意。
随机化、盲法和干预
参与者被随机分配到主动CR加主动tDCS或假CR加假tDCS组，分层基于其初步诊断（即rMDD、rMDD+MCI或MCI）和招募地点，使用计算机生成的分配列表。使用随机排列块进行分配隐藏。
主动CR+tDCS和假CR+tDCS之前已有描述。在"急性期"，主动或假CR+tDCS以3-8名盲法参与者的小组形式提供，每天两小时，每周五天，持续八周；在研究的其余时间（或直到参与者从正常认知状态进展为MCI或从MCI进展为痴呆），每六个月提供为期5天的小组"强化"治疗。在整个研究过程中，要求参与者每天两次从家中访问基于网络的CR平台，进行20分钟的主动或假练习，这些练习是在小组会议中进行的，并提供每月提醒。
一名或两名干预者在两小时的小组会议期间向三至八名参与者提供主动或假CR。主动CR的特点是根据参与者的表现调整认知练习的难度，并由干预者提供关于发展和采用新策略以解决复杂任务和实现日常生活目标的指导。在假CR中，刺激的外观会变化，但参与者重复相同的练习（在最低10%难度水平），干预者向参与者提供关于总体表现的反馈，但不提供指导；假CR设计用于控制暴露于认知练习但无修复或学习的情况。tDCS设备是Magstim/Neuronica HDC-Kit，采用额部布局，阳极放置在Fz，阴极放置在Iz，按照10-20国际系统。干预者将导电橡胶电极插入两侧浸泡在5cc生理盐水中的海绵垫中，并用头带固定。刺激在每次小组会议开始时施加30分钟，直流电流为2mA（电流密度=0.57A/m²），在整个刺激过程中保持阻抗低于12kΩ。在主动和假tDCS中，机器在30秒内逐渐增加，在30秒内逐渐减少。在假tDCS中，刺激设置为30分钟主动刺激时间的3%（即逐渐增加，随后54秒的刺激，随后逐渐减少）。当由于COVID-19大流行无法进行面对面访问时，强化会议通过基于视频的小组会议进行，期间仅提供主动或假CR，因为tDCS无法远程提供。如果参与者出现抑郁，精神科医生会根据临床需要进行治疗。
评估和结果
基线评估包括结构化临床访谈用于诊断和统计手册(DSM) IV-TR版；基线和所有随访评估包括MADRS和评估六个认知领域的认知电池（信息处理速度、执行功能、语言、言语记忆、视觉记忆和工作记忆）。认知电池之前已有详细描述。简而言之，神经心理学测试是根据其标准化、已建立的可靠性以及在晚年抑郁症患者和健康对照之间的已证明差异选择的。该分析的主要结果是全局综合认知评分的变化——六个认知领域Z评分的平均值。次要结果是执行功能或言语记忆的综合Z评分，这两个认知领域在PACt-MD中被证明受益于CR+tDCS。这些认知测量在干预后即刻评估（第2个月）和每年进行的纵向随访评估中进行，持续长达六年（第1-6年）。通过共识会议，参与者的认知状态被分类为正常、MCI或痴呆（基于国家老龄化研究所-阿尔茨海默病协会和DSM-5标准）。那些从认知正常进展为MCI或从MCI进展为痴呆的参与者终止了研究；根据意向治疗方法，他们被纳入分析。
研究样本
在2015年1月27日至2018年6月22日期间在PACt-MD中招募的375名参与者中（rMDD：175名；MCI：200名），188名和187名参与者分别被随机分配到主动和假干预组。当前分析包括121名在主动干预组和125名在假干预组的参与者，他们完成了通过手动质量控制的基线MRI脑扫描，并且没有缺失的认知数据。主动组和假组的参与者在研究期间完成了相当数量的训练课程。PACt-MD主要报告的补充材料表明，依从性对认知结果没有统计学上显著的影响（p=0.25）。然而，数据表明主动组中较高的依从性减少了治疗反应的变异性，而假组中的依从性与较慢的认知衰退相关。
磁共振成像(MRI)测量
使用3T GE MR750 Echo speed扫描仪获取MRI数据。使用矢状面3D扰相梯度回波序列获取T1加权图像，重复时间为6.736 ms，回波时间为2.996 ms，翻转角为8°，切片厚度为0.9 mm。使用沿60个方向应用的扩散梯度（b=1000 s/mm²）和五个非扩散加权基线扫描进行扩散加权成像，重复时间为12 ms，回波时间为110 ms，翻转角为90°。使用fMRIprep版本20.2.6对T1加权图像进行预处理，进行强度非均匀性校正和去颅骨处理。使用FreeSurfer v6.0.1重建脑表面。使用FAST（FSL 6.0.3）分割脑脊液、白质和灰质。使用Desikan–Killiany图谱计算全脑皮层厚度（合并双侧半球）。在对FreeSurfer输出进行视觉质量控制后，我们排除了13%的基线结构性图像，确保数据质量保持高水平。对于我们的ROI分析，我们通过平均四个区域的皮层厚度（合并双侧半球）生成了一个复合指标：内侧颞叶、前额叶皮层（尾部中额、喙部中额和下额）、中颞区域和下颞区域（上述为预先选择这四个区域的理由）。扩散张量成像数据使用QSIPrep版本0.14.3进行预处理，用于去噪、吉布斯环状伪影校正和不均匀性校正。在注册到T1加权图像之前，对基线扫描进行强度归一化以确保一致性。还进行了头部运动和涡流校正。进行了纤维追踪，基于O'Donnell图谱进行纤维分割。从19个预定义的白质纤维束中提取FA，包括关联、连合、投射、纹状体和浅表纤维束；整体FA是这19个测量值的平均值。
数据分析
使用R版本4.4.0进行统计分析。进行了调节分析，以检查大脑结构如何影响CR+tDCS与认知变化之间的关系强度。分析中使用的所有测量都是连续变量：基线大脑结构测量包括T1加权MRI整体皮层厚度、整体扩散张量成像FA和ROI皮层厚度。认知结果包括干预后即刻评估（第2个月）和每年进行的长达六年的纵向随访评估。使用基于六个评估认知领域的全局综合认知Z评分，以及执行功能和言语记忆的综合Z评分。对于每个结果和大脑结构调节因素，完整的"3向交互"线性混合模型包括调节因素、治疗、时间、治疗时间、调节时间、调节治疗以及调节治疗时间交互的固定效应，以及每个参与者的随机效应。简化的"2向交互"模型仅包括治疗、时间和治疗时间交互的固定效应。所有模型都调整了以下协变量：基线综合认知评分、年龄、教育程度和两个诊断组（rMDD伴或不伴MCI，以及MCI不伴rMDD）。尽管性别是大脑结构和认知衰退弹性的一个已知因素，但由于男性和女性的整体皮层厚度（男性平均[SD]：2.40[0.084]；女性：2.43[0.078]）和FA（男性0.432[0.017]；女性：0.426[0.018]）相当，我们没有对性别进行调整。然后使用似然比检验(LRT)比较3向与2向交互模型的拟合度，以评估大脑结构的调节效应。
结果
表A.1和补充表B.3显示了样本特征（N=246；rMDD：112，其中65人无MCI，47人伴MCI；无rMDD的MCI：134）。
CR+tDCS对全局认知衰退影响的大脑结构效应调节分析（表A.2；图A.1）
LRT显示，对于整体皮层厚度（LRT：Χ²=10.428，df=3，p=0.015）和ROI皮层厚度（LRT：Χ²=29.052，df=3，p=2.184×10⁻⁶），完整交互模型比简化交互模型拟合更好，支持整体皮层厚度和ROI皮层厚度对干预对全局认知衰退影响的调节效应。FA调节效应的分析结果不显著：FA没有调节干预对全局认知衰退的影响。
CR+tDCS对执行功能衰退或言语记忆变化影响的大脑结构效应调节分析（表A.2；图A.2和A.3）
LRT显示，对于执行功能衰退（LRT：Χ²=11.572，df=3，p=0.009）和言语记忆变化（LRT：Χ²=16.084，df=3，p=0.001），ROI皮层厚度的完整交互模型比简化交互模型拟合更好，支持ROI皮层厚度对干预对执行功能和言语记忆影响的调节效应。整体皮层厚度调节效应和FA调节效应的分析结果不显著：整体皮层厚度和FA没有调节干预对执行功能和言语记忆的影响。
结论
之前已证明CR+tDCS可以减缓高风险rMDD（伴或不伴MCI）或MCI（不伴rMDD）老年人的认知衰退，对全局认知、执行功能和言语记忆有积极影响。详细统计数据见补充表B.6。在这些新的调节分析中，我们发现一些基线大脑结构特征调节了CR+tDCS对认知衰退的影响。整体皮层厚度和ROI皮层厚度（而非整体FA）调节了此干预对全局认知衰退的影响，因此该干预对那些基线时显示更好大脑健康指标的参与者更有益：更高的整体皮层厚度和更高的ROI皮层厚度。例如，三年后，主动干预与假干预对认知衰退的影响差异在整体皮层厚度较高的参与者中比在整体皮层厚度较低的参与者中大两倍，在ROI皮层厚度较高的参与者中比在ROI皮层厚度较低的参与者中大三倍（补充表B.4）。
同样，ROI皮层厚度调节了CR+tDCS对执行功能衰退和言语记忆变化的影响：在ROI皮层厚度较高的参与者中，该干预更有益。例如，三年后，主动干预与假干预对执行功能和言语记忆的影响差异分别在ROI皮层厚度较高的参与者中比在ROI皮层厚度较低的参与者中大两倍和三倍（补充表B.5）。
这些分析的结果与我们关于整体和区域皮层厚度（而非FA）的假设一致，并扩展了先前关于大脑结构与认知之间关联的文献。整体皮层厚度调节了CR+tDCS对全局认知衰退的影响。这与文献报道一致，文献报道皮层厚度与正常衰老中的全局认知呈正相关，或皮层厚度介导白质高信号体积与全局认知之间的关系。ROI皮层厚度调节了CR+tDCS对所有我们分析的认知结果的影响，这与研究表明认知障碍与相同ROI的萎缩和皮层变薄相关，以及其他研究显示ROI皮层厚度与执行功能或言语记忆之间的相关性一致。我们的结果扩展了这些发现，表明ROI的结构完整性决定了CR+tDCS的认知获益。然而，我们在FA方面的负面结果与先前研究表明FA与衰老过程中执行功能（和处理速度）的下降相关的结果不一致。
总体而言，这些结果表明，拥有更多"大脑储备"的健康灰质的参与者可能提供了更大的皮层可塑性能力，使干预效果得以维持。它们还表明，CR+tDCS的效果取决于前额叶皮层和颞叶等皮层区域的预先存在的结构完整性，这些区域与评估的认知领域（执行功能和言语记忆）最相关。FA缺乏调节效应表明，CR+tDCS效果可能不依赖于白质通路的结构完整性。相反，CR+tDCS可能作用于皮层网络，使皮层厚度比FA在调节CR+tDCS效果方面更为重要。从临床角度看，如果得到复制，这些发现表明整体皮层厚度和ROI皮层厚度可作为潜在的生物标志物，用于选择最可能从CR+tDCS中受益的患者。它们还表明，CR+tDCS可能在认知衰退的早期阶段最有效，此时皮层完整性仍然相对保持。
我们的调节分析利用了PACt-MD研究，这是一项严谨进行的RCT，样本量足够大且随访时间足够长，能够评估认知衰退并在主动和对照干预组之间进行比较。然而，我们的结果的普遍性受到参与者主要是高教育水平的白人的限制。其次，为了减少比较次数，我们将主要分析限制在三种结构性大脑测量指标上。第三，由于CR和tDCS都针对背外侧前额叶皮层的执行功能和神经可塑性，我们没有评估皮下灰质结构。此外，我们没有考虑血管因素（例如白质高信号）的贡献。此外，尽管一些rMDD参与者同时患有MCI可能影响了结果，但由于rMDD伴MCI的参与者数量较少（n=47），统计能力不足以进行亚组调节分析。
总之，我们主要分析的结果表明，那些显示更好大脑健康指标（即较高的皮层厚度或ROI皮层厚度反映的较少脑萎缩）的痴呆风险患者更可能从CR+tDCS中受益。通过识别更可能受益于旨在减缓认知衰退和预防痴呆发生的干预措施的患者亚群，我们的分析支持了从普遍预防向选择性或指示性预防转变的可能性。
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