在神经科学这个复杂的世界里，亨廷顿病仍然是一个残酷的谜团。它逐渐剥夺一个人思考和行动的能力，但科学家们至今仍未完全理解其原因。布法罗大学（University at Buffalo）的研究人员花费了十多年的时间试图解开这一谜团。如今，他们发现了两种微小却强大的蛋白质，可能成为阻止疾病造成不可逆损害的关键。
亨廷顿病的病理机制
亨廷顿病是一种罕见但毁灭性的疾病，由亨廷顿基因（HTT基因）的基因突变引起。这种突变发生在基因的DNA序列中，当胞嘧啶、腺嘌呤和鸟嘌呤（CAG）序列重复次数过多时就会发生。在亨廷顿病患者中，重复次数通常超过36次。这一微小的变化带来了巨大的后果：变异的基因会产生一种突变的HTT蛋白，导致脑细胞死亡。
大多数患者在中年左右开始出现症状，包括运动障碍、思维困难以及情绪问题。最终，这种疾病会致命。多年来，研究人员知道正常的HTT蛋白有助于沿轴突移动细胞成分，而轴突就像神经元内部的高速公路。但没人能解释为什么突变版本会如此严重地破坏这一过程。
细胞运输与“交通堵塞”
2014年，布法罗大学的同一研究团队发现，正常的HTT蛋白就像一名“交通指挥员”。它帮助利用小型运输工具（称为囊泡）沿着轴突运送重要货物。这些囊泡依赖像驱动蛋白（kinesins）和动力蛋白（dyneins）这样的分子马达进行移动。如果没有HTT，货物就会停滞不前，神经元内形成“交通堵塞”，细胞开始死亡。
早期的发现引出了一个更大的问题：是什么告诉HTT何时前进、停止或改变方向？
今年，研究团队找到了答案。两种信号蛋白——GSK3β和ERK1，共同调控整个运输系统。这两种蛋白都属于激酶类，意味着它们通过添加小的磷酸基团来改变其他蛋白的功能。然而，尽管两者都参与其中，它们的作用却截然相反。
“好”与“坏”的角色
为了验证他们的理论，科学家使用了经过基因改造的果蝇，使其携带与亨廷顿病相同的HTT突变。当他们阻断GSK3β时，果蝇神经元中的“交通堵塞”减少，细胞更加健康，果蝇的爬行能力也有所改善。然而，当他们阻断ERK1时，情况恰恰相反：更多堵塞形成，更多神经元死亡。
“根据这些发现，我们提出ERK1可能在亨廷顿病中保护神经元，而GSK3β可能加剧病情，”该研究的资深作者、布法罗大学副教授Shermali Gunawardena博士表示。
当研究人员增加ERK1水平而非阻断它时，他们观察到细胞损伤减少。这表明，提高ERK1水平或降低GSK3β水平的治疗方法有朝一日可能帮助减缓甚至阻止疾病进展。
“一旦细胞死亡，就没有什么可以做的了，”Gunawardena说。“因此，我们的整个研究都在试图找出导致细胞死亡的关键早期过程，并探讨是否可以预防。”
深入细胞层面
为了进一步探索，研究团队使用了来自亨廷顿病患者和非患者的干细胞衍生神经元。他们从细胞中分离出膜结构，并使用先进的质谱技术分析附着在HTT上的蛋白质。结果令他们震惊：突变的HTT显著改变了与其相互作用的蛋白质类型。
在健康神经元中，HTT附着在支持细胞通信和运输的蛋白质上。但在突变细胞中，它与不同的蛋白质相连——许多与应激反应和细胞死亡有关。这表明突变的HTT蛋白不仅功能受损，还主动干扰了其他关键的细胞过程。
他们还发现，在患病神经元中，GSK3β水平升高，而ERK1水平降低。更重要的是，活性形式的GSK3β显著升高，而另一种调节蛋白AKT1的活性形式则降低。这一点很重要，因为AKT1通常能抑制GSK3β。当AKT1水平下降而GSK3β水平上升时，就会为神经元损伤创造“完美风暴”。
果蝇实验确认了这些结果。阻断GSK3β减少了运输堵塞和脑细胞死亡。另一方面，降低ERK1水平使情况恶化——更多损伤、更多功能障碍。然而，当ERK1水平提升时，许多问题得到了改善。
“ERK1的水平对亨廷顿病显然非常重要，”该研究的第一作者Thomas J. Krzystek表示。“即使我们还不完全了解其具体机制，这条通路显然对神经元具有保护作用。”
更好的治疗路径
科学家现在认为，亨廷顿病的早期阶段涉及HTT正常支架功能的破坏。在健康细胞中，HTT帮助将其他蛋白聚集在膜上，就像工作台上的零件一样。这些包括运输货物的分子马达蛋白和接收身体其他部位信号的膜蛋白。但当HTT发生突变时，它无法再固定这些组件。
结果，整个信号网络崩溃。本应在细胞中移动的激酶要么聚集在一起，要么从关键区域消失。这使得神经元更难维持通信和健康。
最大的破坏之一出现在与轴突引导、膜运输和囊泡运输相关的通路中。这些通路对神经元存活至关重要。在病变细胞中，RAB7和驱动蛋白-1等蛋白表现出异常模式。这表明它们要么被突变HTT困住，要么无法到达正确的位置。
这些发现意义重大，因为GSK3β和ERK1已经是其他领域药物开发的目标。针对GSK3β的小分子抑制剂和激活ERK1的药物正在阿尔茨海默病和癌症等疾病的治疗中进行探索。
“未来的治疗可能会通过提高患者体内的ERK1水平来减轻神经元死亡，”Gunawardena说。“但这需要谨慎操作，以免影响其他过程。”
这项研究发表在《自然细胞死亡与疾病》（Nature Cell Death & Disease）期刊上，得到了美国国家神经疾病和中风研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke）以及布法罗大学马克钻石研究基金（Mark Diamond Research Fund）、Stephanie Niciszewska Mucha基金和BrightFocus基金会的支持。
尽管亨廷顿病目前尚无治愈方法，但这项研究带来了新的希望。通过靶向关键调控因子如GSK3β和ERK1，科学家正逐步接近在永久性损伤发生之前减缓或阻止疾病进展的目标。每一次新发现，都让HTT及其致命突变的复杂网络变得更加清晰。
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