了解分子如何相互作用是生物学的核心，从解码生物体的功能到揭示疾病机制和开发救命药物。近年来，像AlphaFold这样的模型改变了我们预测蛋白质三维结构的能力，提供了关于分子形状和相互作用的重要见解。
然而，尽管AlphaFold可以显示分子是如何拼合在一起的，但它无法测量它们的结合强度——这是理解上述所有特性的关键因素。这就是麻省理工学院的新AI模型Boltz-2发挥作用的地方。
Boltz-2通过同时建模结构和结合亲和力（这是小分子药物发现中的一个关键参数）开辟了新天地。Boltz-2的亲和力模块是在数百万次真实实验室测量的基础上训练的，这些测量展示了不同分子与蛋白质的结合强度。因此，Boltz-2现在可以在多个反映实际药物发现不同阶段的基准测试中以前所未有的准确性预测结合强度。
在既定的基准测试中，Boltz-2的预测结果非常接近全物理自由能扰动（一种精确的计算机模拟，可以预测药物与其靶点的结合强度，但在GPU上运行一次测试可能需要一天的时间）的结果——但速度提高了1000多倍。它是第一个达到这种精度的深度学习模型。
“这种性能提升使Boltz-2不仅成为研究工具，而且成为实际药物开发的实用引擎，”麻省理工学院CSAIL博士生Gabriele Corso说。Corso与另一名学生Jeremy Wohlwend以及MIT Jameel Clinic研究员Saro Passaro一起，是Boltz-1和Boltz-2的主要研究人员。
“科学家们不再需要花费数小时来模拟单个分子与其靶点之间的相互作用，现在可以在相同的时间内筛选庞大的化学库，从而使早期团队能够优先考虑最有希望的化合物进行实验室测试。”
Boltz-2将作为完全开源的软件发布，包括模型代码、权重和训练数据，并采用MIT许可证。
Boltz-1的起源
2023年初，麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室（CSAIL）和麻省理工学院Jameel Clinic for Machine Learning in Health（Jameel Clinic）的一组研究人员启动了一个雄心勃勃的实验：一个机器学习模型不仅能够预测分子结构，还能理解生物分子的行为——它们如何相互作用，最重要的是，它们结合的可能性——这是药物发现中的一个关键机制。
许多疾病的根源在于生物分子功能的失调。然而，通过设计能够与相关靶点结合的分子，可以缓解这种情况。准确预测这种结合行为是设计有效新药的最大挑战之一。
2024年，该项目被称为Boltz-1，这是一个开源模型，旨在作为AlphaFold3的快速且易于访问的替代方案。自发布以来，Boltz-1已被数千名科学家在领先的学术实验室、生物技术和制药公司中使用——使其成为业界最广泛使用的此类模型。
现在，同一团队与生物技术公司Recursion合作，推出了下一步：Boltz-2，这是AI驱动分子建模的一个重大进步。
Boltz-2在几个关键方面改进了Boltz-1。该模型使用更大、更多样化的数据集进行了重新训练，包括分子运动的计算机模拟和由早期版本模型预测生成的合成数据。它还增加了一个名为Boltz-Steering的新功能，该功能利用基于物理的线索来微调结果，使预测的结构更加现实。
除了其性能外，Boltz-2还被设计为易于使用。该模型可以由真实实验数据、示例结构或用户偏好引导，使研究人员能够根据他们已知的内容或他们试图测试的内容更好地控制结果。
“这次发布对小分子药物发现领域尤其重要，因为在这个领域，进展落后于生物制剂和蛋白质工程的快速进展，”Passaro说。“虽然像AlphaFold和Boltz-1这样的模型允许我们在抗体和蛋白质治疗剂的计算设计方面取得重大飞跃，但我们还没有看到在筛选小分子方面的类似改进，而小分子占全球药物管道中的大多数。”
“Boltz-2通过提供准确的结合亲和力预测直接解决了这一差距，这可以大大减少早期筛选的成本和时间。”
Passaro和Corso与麻省理工学院教授兼CSAIL首席研究员Regina Barzilay和Tommi Jaakkola、Wohlwend以及麻省理工学院和Recursion的研究团队一起参与了Boltz-2的工作。
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