免疫疗法是一种现代癌症治疗方法，它利用患者的自身免疫系统来帮助对抗肿瘤。该方法在治疗许多不同器官系统的癌症方面取得了令人瞩目的成果，包括肺、肾和膀胱等部位的癌症，但对于肝癌，这种疗法的效果却远不如预期。这种差异尤其令人担忧，因为过去40年来，肝癌发病率几乎翻了三倍。
为了理解为什么免疫疗法在治疗肝癌方面的效果较差，Salk研究所的科学家们深入研究了免疫系统和肝脏之间的相互作用。通过研究小鼠和人类的肝癌样本，他们发现肝脏中的某些胆汁酸可以影响抗癌免疫细胞（称为T细胞）的活性。
研究人员确定了几种与T细胞功能受损和肿瘤生长相关的肝脏胆汁酸，并成功通过阻断其生成阻止了肿瘤的生长并缩小了现有肿瘤。他们还发现，一种特定的胆汁酸——熊去氧胆酸（UDCA），对肝脏中的T细胞活动有积极影响。
事实上，通过膳食补充提高这种胆汁酸的水平足以控制患有肝癌的小鼠体内的肿瘤生长。由于这些补充剂已经商业化，并用于治疗其他肝病，研究人员对UDCA能够纳入肝癌治疗计划中，以提高免疫疗法的效果感到乐观。
这项发表在《科学》杂志上的研究结果解释了为什么免疫细胞在不同的肿瘤环境中表现不同，并提供了几种新的分子靶点，以改善肝癌的治疗和免疫疗法。
“器官特有的特性和过程如何影响免疫反应？”该研究的资深作者、Salk NOMIS免疫生物学和微生物病原学中心主任苏珊·凯奇教授问道。“肝脏具有特别独特的环境，但我们并不真正了解它是如何影响免疫细胞和癌细胞的。通过研究这些肝脏特有的特征，我们发现了几种调节胆汁酸、改善T细胞性能并增强患者预后的方法。”
肝脏产生超过100种不同的胆汁酸，它们通过肠道，在消化过程中发挥重要作用。为了在肝脏中对抗癌症，T细胞必须在这些胆汁酸周围正常工作。先前的研究表明，过多的胆汁酸可能指示不良健康状况并加剧癌症，但由于大多数研究未能区分每种个体胆汁酸的影响，因此它们在癌症中的具体作用仍然不清楚。
“考虑到T细胞在不同器官、组织和肿瘤中的表现差异，使我们在优化癌症治疗方面处于有利位置，”前凯奇实验室博士后研究员、现任马萨诸塞大学陈氏医学院助理教授的西瓦·卡蒂克·瓦拉纳西说。“通过采取这种独特的方法，我们能够看到肝脏中的胆汁酸极大地影响了T细胞的工作能力，因此可能是有用的治疗靶点。”
为了探索肝脏肿瘤环境的独特特征，Salk团队首先列出了人类肝癌活检样本中存在的胆汁酸种类。他们发现，肝癌样本中结合型胆汁酸水平升高，随后询问这类胆汁酸是否直接促进了癌症的发展。在去除合成结合型胆汁酸的BAAT蛋白后，他们在实验小鼠中观察到肿瘤负担减少，这强烈表明，调节肝癌患者体内BAAT水平可能改善他们对免疫疗法的反应。
接下来，他们分离出20种不同的胆汁酸，以观察它们各自对T细胞健康的影响。初级胆汁酸几乎没有影响，除了TCDCA外，它引发了氧化应激——一种可能导致细胞和组织损伤的分子失衡。次级胆汁酸影响更大，其中两种尤为显著：LCA和UDCA。
LCA通过引发内质网应激损害T细胞功能，即细胞无法正确折叠和修饰蛋白质。UDCA则增强了T细胞功能，促进了免疫细胞向肝脏的招募。膳食补充UDCA足以控制患有肝癌的小鼠体内的肿瘤生长，为提高肝癌患者免疫疗法效果提供了一种易于转化的方法。
这些发现可能塑造肝癌治疗的未来，表明减少BAAT和增加UDCA可以控制肿瘤生长并提高T细胞和免疫疗法的效果。
“我们的研究成果已经可以很容易地应用于临床，因为UDCA补充剂已经用于治疗肝病，并可以轻松测试于肝癌患者，”凯奇表示，她同时担任Salk的NOMIS主席。
“我们还非常兴奋地探索肠道微生物组在这一过程中的作用，因为胆汁酸是这一图景的重要组成部分——我们如何操纵肠道微生物组中的‘好’和‘坏’细菌以进一步调节胆汁酸水平？肠道微生物组在肝癌期间发生了怎样的变化？益生菌是否可以成为一种治疗手段？”
除了探索有助于肝癌治疗的饮食和微生物组操作外，研究团队还好奇其他条件是否可以通过靶向BAAT进行治疗。他们认为，慢性肝病和肥胖可能会从减少结合型胆汁酸中受益。
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