大鼠疾病模型在科学发现和癌症研究中发挥了重要作用，包括1966年查尔斯·哈金斯（Charles Huggins）因前列腺癌激素疗法获得诺贝尔奖的研究。然而，大鼠模型基因工程的技术挑战限制了它们在研究中的应用，几十年来，小鼠模型已变得更为广泛使用。
尽管小鼠模型在癌症研究中占据主导地位，但它们无法准确模拟某些人类疾病，例如占乳腺癌病例70%的雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌。目前大多数ER+乳腺癌小鼠模型使用移植的人类ER+肿瘤，但这些模型缺乏对理解肿瘤行为和治疗反应至关重要的免疫微环境。
大鼠模型模拟人类疾病
为解决这一问题，贝勒医学院研究人员在2023年的一项研究中开发了一种新的体细胞基因编辑方法。通过对CRISPR-Cas9载体系统进行技术改进，研究团队展示了其能够精确编辑癌基因以生成肿瘤模型。
如今，在发表于《美国国家科学院院刊》（PNAS）的一项研究中，贝勒研究人员使用该基因编辑方法生成了涵盖最常见ER+乳腺癌基因突变的ER+乳腺癌大鼠模型。他们发现，这些大鼠模型能够高度模拟人类疾病的生物学特性、治疗反应和免疫微环境。
大鼠在小鼠无法成功的领域取得突破
"我们的研究结果表明，大鼠模型是研究那些在小鼠模型中未能得到充分研究的癌症的强大工具，这为在临床相关模型中研究肿瘤生物学、治疗反应和免疫相互作用开辟了新的机会，"第一作者、贝勒医学院莱斯特和苏·史密斯乳腺中心及医学系助理教授文布（Wen Bu）博士说。
大鼠基因组在大小和结构上比小鼠基因组更接近人类基因组，使其成为研究人类疾病的理想模型。本研究中的大鼠模型忠实再现了人类ER+乳腺癌的关键特征。与此同时，在小鼠模型中进行相同的基因编辑并未产生ER+肿瘤。
"包括乳腺癌和结直肠癌在内的许多人类癌症在大鼠中能得到更好的建模，这些癌症的研究将受益于我们研究中使用的技术。我们的方法很容易适应其他器官，可供他人用来开发自己的模型，"共同资深作者、贝勒医学院莱斯特和苏·史密斯乳腺中心、分子与细胞生物学系和分子病毒学与微生物学系教授李毅（Yi Li）博士说。
"这项工作仅仅是个开始，将引领许多其他后续研究，这些研究将对癌症研究领域产生深远影响，"共同资深作者、贝勒医学院莱斯特和苏·史密斯乳腺中心主任兼分子与细胞生物学教授张翔（Xiang Zhang）博士说。张博士还担任威廉·T·巴特勒医学博士杰出教员讲席教授。
出版详情
文布等，《大鼠体细胞基因组编辑助力ER+乳腺癌建模》，《美国国家科学院院刊》（2026）。DOI: 10.1073/pnas.2529653123
关键医学概念
癌基因
临床类别
肿瘤学、临床遗传学
提供方
贝勒医学院
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