范德比尔特大学医学中心的一个雄心勃勃的项目旨在使用人工智能技术生成针对任何抗原目标的抗体疗法。该中心已获得卫生高级研究项目局（ARPA-H）高达3000万美元的资金支持，以构建一个大规模的抗体-抗原图谱，开发基于人工智能的算法来设计抗原特异性抗体，并应用这项技术识别和开发潜在的治疗性抗体。
ARPA-H是美国卫生与公众服务部下属的一个机构，支持高风险、高回报的研究，以推动生物医学和健康领域的突破，惠及所有人。
“在过去的几十年里，单克隆抗体已经在广泛的疾病治疗中发挥了重要作用，但我们只是刚刚开始。单克隆抗体的发现有可能影响许多目前尚无治疗方法的疾病，”病理学、微生物学和免疫学教授、范德比尔特计算微生物学和免疫学中心主任、该项目的主要研究者Ivelin Georgiev博士说。
Georgiev表示，传统的抗体发现方法存在效率低下、成本高昂、失败率高、物流障碍、周转时间长和可扩展性有限等问题。
“我们提议的做法将解决这些传统抗体发现过程中的所有重大瓶颈，并使其成为一个更加民主化的过程——你可以确定你的抗原目标，并有很大机会高效地生成针对该目标的单克隆抗体疗法，”Georgiev说，他也是生物医学信息学、计算机科学以及化学和生物分子工程的教授。
抗体是我们免疫系统的一部分，由白细胞（B细胞）产生的蛋白质，可以结合并使病毒、细菌甚至我们自身细胞上的抗原失活。抗体作为预防和治疗病毒感染、癌症、自身免疫性疾病和其他疾病的手段非常有效。
为了识别候选的治疗性抗体，研究人员通常需要筛选和测试数千种抗体，寻找能够结合并中和目标的“针头”。传统的发现过程需要特定类型的生物样本。例如，要找到针对传染病病原体的抗体，需要从接触过该病原体的人或动物模型中获取血液样本。而且，如果病原体发生变异，治疗性抗体可能会失效。
“通过计算方法，你不再依赖于生物样本或多次筛选周期，”Georgiev说。“你可以在变异出现之前模拟变体并提前生成抗体。”
Georgiev和他的同事正在进行三项任务，以开发用于抗体发现的计算方法：
- 生成前所未有的规模和多样性的抗体-抗原图谱
- 开发基于人工智能的算法，从抗体-抗原图谱中提取信息并设计抗原特异性抗体
- 通过概念验证研究，应用人工智能技术识别针对具有生物医学兴趣的抗原目标的候选抗体
对于第一项任务，研究人员使用了一种名为LIBRA-seq的技术，这种技术可以同时对许多抗原和B细胞进行高通量的抗体-抗原相互作用映射。
“为了让计算方法发挥作用，我们需要大量数据，”Georgiev说。“目前可用于抗体和抗原的数据规模低于其他领域，这是开发人工智能方法的一个限制因素。如果我们只用现有的数据训练算法——其中大部分是针对SARS-CoV-2、流感和HIV的——那么这些算法可能对这些目标是准确的，但不太可能成功推断到新的目标。我们需要用更多样化的抗原目标来训练它们，这就是LIBRA-seq的作用。”
研究团队的目标是使图谱包含数十万甚至超过一百万的抗体-抗原对，相比之下，目前已发布的数据只有大约15,000对，这将为全球研究人员提供前所未有的资源。
团队已经在推进第二项任务，即构建计算模型，随着抗体-抗原图谱的填充，他们将继续改进这些模型。对于第三项任务，他们将应用人工智能技术开发针对癌症抗原、细菌、病毒和自身免疫目标的抗体。他们将选择一种候选抗体进行临床前开发，直至提交新药申请（IND）。
“我们的项目将提供一个平台，可以用于各种不同的疾病，而不仅仅是我们感兴趣的特定目标，”Georgiev说。“我们的团队多年来一直在努力发现针对各种适应症的抗体，这是一个非常低效且失败率很高的过程。如果我们能改变这一点，那将是一个巨大的进步——不仅对我们，对整个领域和那些可以通过抗体疗法受益的患者都是如此。”
“这将很难。这不是一个容易的问题，但我认为我们有一个良好的基础，我们会尽最大努力让它成功。”
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