确定驱动药物抗癌疗效的作用机制，对于识别最佳生物标志物、适应症和联合用药方案以实现临床成功至关重要。然而，系统性地识别这些机制仍然具有挑战性，因为药物在不同细胞环境中往往与多个靶点结合，且亲和力各异。
在《npj 精准肿瘤学》期刊上发表的一项新研究《DeepTarget通过整合药物与基因筛选预测小分子抗癌作用机制》中，桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所（Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute）和美国国立卫生研究院（NIH）的研究人员开发了DeepTarget——一种计算工具，它整合大规模药物筛选、基因敲低活力测试和组学数据，以预测驱动癌细胞杀伤的药物作用机制。
桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所癌症代谢与微环境项目助理教授、该研究的第一作者桑吉·辛哈（Sanju Sinha）博士强调，代表当今药物的许多小分子在自然界中很少见，且未进化出执行特定任务的能力。
辛哈表示：“有时学界对这些药物存在‘管状视野’，认为它们只有一个靶点，而将其他效应标签为‘脱靶效应’。采取更全面的视角揭示，小分子可根据疾病和细胞类型具有不同的靶点和效应，我们可以利用这一知识重新定位更多药物以治疗更多患者。”
DeepTarget的数据集包含了依赖图谱联盟（Dependency Map Consortium）为创建癌症脆弱性图谱所收集的371种癌细胞系中1450种药物的综合数据。在将计算预测的主要抗癌药物靶点与现有药物-靶点对数据进行比较的八项测试中，DeepTarget在七项测试中表现优于包括RoseTTAFold All-Atom和Chai-1在内的当前最先进工具。
研究团队还证明，DeepTarget可以预测药物是否对典型的非突变靶蛋白或其突变形式具有偏好性效应，并能确定药物的次级靶点。为评估DeepTarget预测次级靶点的能力，其表现与已知具有多个靶点的64种抗癌药物的现有数据进行了比较。
辛哈表示：“能够预测这些次级靶点很重要，因为许多FDA批准的药物和临床开发中的新药都具有这些靶点。如果我们能将其视为特性而非缺陷，就能利用这些靶点改善药物重定位。”
为验证研究结果，团队进行了两项实验案例研究，包括对FDA批准的血液癌症药物伊布替尼（Ibrutinib）的研究。先前的临床研究表明，伊布替尼可治疗肺癌，尽管该药物的主要靶点——布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase, BTK）蛋白——在肺癌肿瘤中不存在。
在与桑福德·伯纳姆·普雷比斯癌症基因组与表观遗传学项目教授、共同通讯作者阿尼·德什潘德（Ani Deshpande）博士实验室的合作中，作者测试了DeepTarget的预测：伊布替尼通过作用于次级靶点蛋白表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）来杀伤肺癌细胞。比较伊布替尼对携带和不携带癌变突变EGFR的癌细胞的影响时，携带突变形式的细胞对该药物更敏感，从而验证了EGFR作为伊布替尼靶点的作用。
展望未来，辛哈希望利用该流程创建新的小分子候选药物。辛哈表示：“化学物质的潜在库远大于我们即使使用现代高通量药物筛选方法所能筛选的范围。改善癌症以及衰老等相关甚至更复杂状况的治疗选择，将取决于我们改进理解生物学的方式以及通过疗法调控它的方式。”
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