西南研究所(SwRI)的有机化学家肖恩·布拉姆伯格表示，在SwRI中试工厂套件中使用的玻璃反应器有助于更好地观察对他们的研究至关重要的化学过程。图片来源：Amber Esparza / San Antonio Report
西南研究所的研究人员偶然发现了一种化学纯化突破，这种突破有可能降低药物研发成本，使小型制药公司能够进入市场——这一切都要归功于一次偶然的发现和南德克萨斯的自来水。
2020年，SwRI的有机化学家肖恩·布拉姆伯格和他的实验室面临着紧迫的截止日期，需要纯化一批正在测试作为化学武器和农药解毒剂的化合物。纯化是药物研发过程中的重要环节，对许多公司来说也常常是昂贵的瓶颈。
通常，实验室会在纯化过程中使用纯净水作为溶剂，但他们的去离子水系统处于离线状态。
于是布拉姆伯格想出了一个创意：他用自来水加一撮盐酸作为替代品。他们取得了出乎意料的良好纯化效果，而当他们的去离子水系统恢复运行后，却无法复制这些结果。
布拉姆伯格意识到南德克萨斯的自来水以其硬度著称——含有较高水平的氯化钙和其他矿物质——于是他问道："这种神奇效果……是钙造成的吗？"
SwRI的另一位化学家特拉维斯·梅纳德进行了后续研究，以确定这些结果是否真实。
五年后，研究人员认为他们的发现有可能降低药物研发的预防成本。
布拉姆伯格说："如果你能降低进入[研发]的门槛，你就能在临床试验中获得更成功的药物。"
药物研发中纯化的重要性
为临床试验发现和合成新药物，最终获得美国食品药品监督管理局(FDA)的批准，这一过程既昂贵又漫长，且充满失败。根据2020年发表在《美国医学会杂志》(JAMA)上的一篇论文，将一种新药从研发到临床试验再到联邦批准的平均成本为13亿美元。此外，90%的临床药物研发以失败告终，从未通过一期临床试验。
布拉姆伯格说："如果你能降低进入[研发]的门槛，你就能在临床试验中获得更成功的药物。目前，只有大型制药公司能够参与这一环境，因为他们有足够的资金基本上可以把东西扔到墙上看看什么能粘住。如果你是一家试图从富有的叔叔那里借钱，再加上拨款资金的初创公司，这些钱根本走不远。"
在药物开发的最早阶段，当研究人员拥有他们认为可能开发成医疗治疗的化学化合物时，化学家会使用一种称为色谱法的技术来纯化活性药物成分(API)，然后才能进入临床前试验。
纯化对许多公司来说可能是一个昂贵且耗时的瓶颈，但SwRI研究人员认为他们已经找到了一种经济实惠的改进方法。然而，这是一个至关重要的步骤，因为研究人员必须确保他们已经分离出了他们想要的特定化学成分，而不是药物中的其他成分。
西南研究所化学家特拉维斯·梅纳德在SwRI实验一期实验室中通过Biotage色谱系统之一运行色谱柱，演示纯化过程。图片来源：Amber Esparza / San Antonio Report
布拉姆伯格说："如果你给患者的药物不够纯净，然后你[进行]毒理学研究，那就有问题了。是药物中的杂质有问题，还是药物本身有问题？所以这里有一个难题。多纯净才算太纯净？然后你如何快速做到合理纯净？这就是色谱法发挥作用的地方。"
梅纳德进一步解释了色谱法的重要性，从化学角度来说，像阿得拉(Adderall)这样的ADHD药物和非法街头冰毒甲基苯丙胺之间只有一线之隔。
他说："实际上甲基苯丙胺是一种处方药，你可以让医生开处方并在药房取药。区别在于，它是在实验室中由化学家在高度受控条件下制造的，然后经过广泛纯化，成为一种非常纯净和安全的产品。如果它在街头制造，你根本不知道制造过程中残留了什么。目标是只得到你想要的东西，没有其他东西，以确保它尽可能安全。"
色谱法的工作原理
色谱法有几种方法，但本质上都是旨在分离混合物中的化学化合物。咖啡公司经常使用色谱法来测试其产品的咖啡因含量。你可能在学校里做过色谱实验，通过纸色谱法分离水溶剂中的不同墨水色素。
梅纳德在简短演示了SwRI的色谱机后说："色谱法是一种达到目的的手段。而且，这是个秘密，但我讨厌做色谱。它很耗时，可能很困难，所以我们试图让它变得更容易、更快、更具成本效益。"
梅纳德后来补充说，发表关于色谱法本身的研究是不寻常的，就像"机械师发表关于扳手的论文"一样。
西南研究所化学家特拉维斯·梅纳德在SwRI实验一期实验室中的一台Biotage色谱系统上展示过程末端的色谱柱，同时讲解纯化过程。图片来源：Amber Esparza / San Antonio Report
该过程基本上是将混合物放入溶剂（液体或气体）中，然后通过填充有材料的柱子，这种材料称为固定相。通常这种材料是硅胶，一种经济实惠的吸湿剂。
问题是，有些化合物仅用硅胶无法很好地分离，需要额外的材料，这些材料可能贵20到50倍，而且难以批量获取。不过，梅纳德和布拉姆伯格表示，借助碳酸钙的帮助，他们的工艺在许多情况下允许仅使用硅胶。
布拉姆伯格说："我从未想过要在[液体溶剂]中加入盐，特别是钙。当特拉维斯[测试]其他盐时，钙在性能方面有点独特。钙不仅相当便宜，而且在这一特定窗口中发挥作用……使纯化效果好得多。"
近年来，研究人员已在SwRI开发的几种活性药物成分上使用了改进的"离子辅助色谱法"。他们很快计划在用于减肥和糖尿病的肽类药物（如GLP-1类药物）上测试这种新方法。
布拉姆伯格说："对于肽类药物，纯化可能是最大的成本驱动因素和瓶颈之一，因此我们非常好奇如何利用这一发现来降低基本上整个药物研发类别的成本。如果可以应用，你可以很容易地产生相当大的影响。"
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