罕见病疗法：从边缘实验到战略增长引擎
罕见病在美国被定义为影响少于20万名患者的疾病，这些疾病共同构成了现代医疗保健中最大的未满足医疗需求领域之一。全球估计有超过7000种罕见病，影响着美国约2500-3000万人，全球超过4亿人(1,2)。然而，尽管科学进步已有数十年，目前仅有约5%的罕见病拥有美国食品药品监督管理局批准的疗法(2)。这些疾病的临床、经济和社会负担相当沉重：按每位患者计算，罕见病产生的医疗保健成本几乎是非罕见病的10倍，主要由诊断延迟、护理碎片化以及可避免的发病率和死亡率驱动(3)。
在制药行业的大部分历史中，这些现实情况并未转化为对药物开发的有意义投资。小规模的患者群体、有限的疾病认知以及不确定的报销机制使罕见病在商业上显得缺乏吸引力。相反，资本流向了心血管疾病、糖尿病和肿瘤学等大规模常见适应症领域，在那里规模和药物定价可以证明风险是合理的。即使存在科学假设，投资者和制造商都质疑在极小市场中是否能够回收开发成本(4)。
这种认知已从根本上改变。在过去的四十年中，罕见病已从边缘追求转变为生物制药创新和增长的核心支柱。如今，约三分之一的美国食品药品监督管理局批准药物拥有孤儿药designation，罕见病资产在业务发展和许可交易中备受追捧(2,5)。这一转变并非偶然。它源于一个可复制的公式，建立在三大要素的融合基础上：支持性的政策激励、科学突破和持久一致的商业验证。这些要素重塑了罕见病开发的风险-回报概况，并建立了一个继续吸引资本和战略关注的模式。
本文是四部分罕见病思想领导力系列的第一部分，探讨了这一成功公式如何形成，以及为什么它继续支撑着罕见病开发和投资。第二部分将探讨美国和关键全球地区的罕见病资产定价和准入环境。
哪些政策激励措施推动了罕见病开发？
现代罕见病时代始于一项刻意的政策干预。1983年美国《孤儿药法案》通过引入一揽子旨在降低财务和监管风险的激励措施，从根本上改变了针对小患者群体开发疗法的经济模式(6)。这些措施包括七年的市场独占权、临床研究税收抵免以及某些美国食品药品监督管理局费用的减免。当时，这项立法被视为一项实验，旨在通过鼓励投资来纠正市场失灵，特别是在传统商业开发无法满足最高未满足需求患者的领域(图1)。
该法案的影响深远。通过降低进入门槛，《孤儿药法案》使小型生物技术公司和学术衍生企业能够追求先前被认为在商业上不可行的项目。重要的是，《孤儿药法案》并非孤立运行。随着时间推移，额外的监管机制进一步加速了罕见病开发。美国食品药品监督管理局的加速批准途径允许基于合理预测临床获益的替代终点使疗法到达患者，这在罕见病中特别相关，因为在这些疾病中大规模、长时间的试验是不切实际的(7)。《生物制品价格竞争与创新法案》后来将生物制品的独占期延长至12年，强化了对新型治疗方式的激励(8)。
补充计划，如罕见儿科疾病优先审评券，通过允许公司对未来的资产进行加速美国食品药品监督管理局审评货币化，提供了额外的财务收益，通常在二级市场上的价值超过1亿美元，进一步证明了未知临床开发路径的合理性(9)。尽管罕见儿科疾病优先审评券在2024年终止，但截至2026年1月27日，《米凯拉·奈伦给孩子们一个机会法案》已在众议院通过，正等待参议院批准，该法案将恢复罕见儿科疾病优先审评券(10)。
美国的领导地位也催化了全球采用。日本在20世纪90年代初实施了孤儿药激励措施，随后欧盟在2000年出台了孤儿药法规(11)。如今，超过50个国家拥有某种形式的孤儿药立法，创建了一个广泛协调的全球框架，支持跨区域的罕见病创新。
总体而言，这些政策不仅刺激了开发量。它们重置了对可接受开发风险的预期，并向罕见病创新发出了长期监管承诺的信号。如果没有这一基础，许多后续的科学突破可能仍局限于学术兴趣，而不会转化为批准的疗法。
罕见病开发的现实：规模更小的试验，不同的风险
罕见病开发通常被认为比常见适应症的开发更昂贵、风险更高。实际上，情况更为复杂。罕见病的临床试验因必要而规模较小，经常依赖替代终点，并越来越多地采用适应性或单臂设计。这些特点降低了入组要求，但引入了与患者识别、招募和终点验证相关的独特操作挑战。
比较孤儿药和非孤儿药的分析表明，平均而言，孤儿药的临床开发成本更低，而非更高。据估计，每种获批孤儿药的平均成本约为1.66亿美元，而非孤儿药为2.91亿美元，资本化成本遵循类似模式(12)。对于新分子实体，孤儿药的开发成本大约是非孤儿药的一半。由于招募挑战导致的试验时间延长部分抵消了这些节省，但总体经济效益仍然有利。
与行业专家的市场研究进一步表明，开发难度在不同罕见病治疗领域有显著差异(图2)。专家们将与试验执行相关的挑战，特别是患者识别和招募，一致评为最困难且成本最高的障碍*(数据未显示)*。科学不确定性以及缺乏验证的终点增加了复杂性，而制造和物流相对于感知难度而言成本过高。这些发现强调了罕见病开发并非单一模式；执行风险在很大程度上取决于疾病生物学、诊断基础设施和治疗方式。
试验设计和证据生成方面的创新继续减轻这些风险。去中心化试验、扩大准入计划以及真实世界数据的日益使用都在监管申报中发挥了越来越大的作用，特别是在随机对照试验不可行的情况下(13,14)。在几项孤儿药批准中，扩大准入计划的数据为关键疗效证据做出了贡献，进一步说明了在高未满足需求环境中的监管灵活性。
商业验证：证明模式有效
最终，是商业成功，而非政策或科学本身，将罕见病确立为可持续的战略重点。越来越多的罕见病疗法已达到"blockbuster"（畅销药）地位，驳斥了小患者群体本质上限制收入潜力的观点。两种互补的商业模式已经出现：如Spinraza这样的高慢性收入疗法，以及如Zolgensma这样的超高端、潜在治愈性疗法。
除了脊髓性肌萎缩症外，多种罕见病疗法已跨越年销售额10亿美元的门槛，包括用于阵发性夜间血红蛋白尿症的Soliris和用于戈谢病的Cerezyme。最近，用于杜氏肌营养不良症的基因疗法Elevidys尽管面临持续的安全审查，但正成为畅销药候选者，反映了高未满足需求人群中强烈的医生需求*(数据未显示，来源于Global Data，2025年9月)*。
对2000年至2024年间获批的孤儿药designation药物的收入分析表明，约14%达到了畅销药地位，另有12%达到年收入5亿至10亿美元的高级别收入(图3)。虽然大多数孤儿药仍保持中等级别或利基产品，但由于竞争有限以及对仿制药或生物类似药侵蚀的暴露减少，许多仍能产生积极的终身回报。
对上市后早期表现的比较分析进一步说明了孤儿药策略的优势。仅获批用于孤儿适应症的药物在上市后头三年显示出稳定增长，而同期获批的非孤儿药则显示早期收入下降，反映了市场拥挤和激烈竞争*(数据未显示)*。这些模式强化了罕见病作为实现更早、更可预测商业吸引力的战略优势。
然而，商业化并非没有成本。行业专家研究指出，罕见病上市需要持续的高接触模式，对患者服务、诊断、现场团队和证据生成进行重大投资(数据未显示)。值得注意的是，商业化支出在不同治疗领域趋同，反映了共同的结构性挑战，而非适应症特定的动态。在上市前后五年的窗口期内，总商业化投资通常接近2.5亿美元，这突显了严格的投资组合规划和排序的重要性。
罕见病治疗的成功公式是什么？
综合来看，四十年的经验揭示了罕见病成功的背后存在一个一致的公式。政策激励催化了初始投资。科学进步证明了可行性。灵活的开发途径降低了执行风险。商业验证吸引了更多资本。每个要素都强化了其他要素，创造了今天仍在定义该行业的自我维持循环(图4)。
在整个演变过程中，患者倡导组织发挥了核心作用。倡导组织生成自然史数据，促进试验入组，并影响监管和报销决策，有效地降低了开发风险并加速了采用。在罕见病领域，以患者为中心已从愿望转变为操作必要性。
这一模式也塑造了行业结构。中小型生物技术公司通常推动早期发现和概念验证，而大型制药公司则通过合作伙伴关系或收购扩大生产、商业化和全球准入。资本市场强化了这种排序：孤儿药designation公告与积极的异常回报相关，专注于孤儿药的资产在并购交易中始终要求估值溢价。
展望未来：从成功到可持续性
始于政策实验的模式已发展成为生物制药增长的基石。然而，罕见病模式现在面临新问题。不断上升的上市价格、扩展的多适应症策略、支付方审查的增加，以及监管机构和支付方要求不同证据标准而出现的价值-准入悖论，引发了对长期可持续性的担忧。这些问题将在本系列的第二部分中讨论，该部分将探讨罕见病疗法的全球定价和准入环境。罕见病的成功公式仍然完整，但其下一阶段将不是由它是否有效定义，而是由它如何负责任和战略性地应用来定义。
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