一种针对德拉维特综合征的新型首创基因调节疗法，在儿童患者中与癫痫发作大幅减少及功能结局改善相关。
来自zorevunersen（原STK-001）的1/2a期试验及其正在进行的开放标签扩展研究的结果显示，接受最高剂量药物的儿童癫痫发作频率最高降低91%，同时在沟通、行为和生活质量方面也获得改善。
“（在这些试验中）最重要的改善之一体现在表达性和接受性语言领域。儿童/青少年沟通能力的提高将改善社交化、行为和学习能力，”研究共同负责人、芝加哥安与罗伯特·H·卢里儿童医院癫痫中心主任兼西北大学范伯格医学院儿科学副教授Linda Laux博士在接受Medscape Medical News采访时表示。
该研究于3月4日在线发表于《新英格兰医学杂志》。
一个难治性群体
德拉维特综合征是一种罕见的癫痫，通常始于婴儿期，最常由SCN1A基因突变引起，与严重的癫痫发作、发育迟缓以及癫痫猝死（SUDEP）风险增加相关。
尽管出现了如芬氟拉明和Epidiolex（Jazz Pharmaceuticals）等较新的疗法——后者是纯化的大麻二酚制剂——但许多德拉维特综合征患者仍然经历难治性癫痫发作。
此外，这些已获批的治疗侧重于减少癫痫发作，但并未解决潜在的遗传缺陷，也未在认知和发育结局方面带来持续改善。
Zorevunersen通过直接注射入脑脊液给药，是一种机制独特的基因调节方法，旨在从健康的基因拷贝中增加缺失的SCN1A蛋白的产生。目标是恢复更正常的脑活动，并可能改变疾病进程。
研究人员将这一策略描述为基因调节而非基因替代。这是一种旨在纠正单倍剂量不足的方法，无需引入外源遗传物质。
为了评估该方法的有效性和潜在疗效，研究人员进行了两项1/2a期开放标签、多中心试验——美国的MONARCH和英国的ADMIRAL。这些试验共纳入了81名年龄在2-18岁、经基因确诊的德拉维特综合征儿童，他们均接受稳定的抗癫痫药物治疗。
在基线时，参与者平均每月大约有17次癫痫发作，被认为属于医学难治性。
剂量-反应关系
在MONARCH研究中，一些儿童接受了单次递增剂量的zorevunersen（10-70 mg）以评估安全性，而另一些儿童则接受了多次剂量（20-45 mg），给药间隔约1个月。
在ADMIRAL研究中，儿童在数周内接受了多次剂量的zorevunersen（30-70 mg），而一小部分接受最高剂量的儿童仅接受了两次剂量，以评估减少剂量方案是否有效。
共有75名患者继续参与开放标签扩展研究——美国的SWALLOWTAIL和英国的LONGWING——接受每4个月45 mg的维持剂量。这使得研究人员能够评估其长期效果，最长至20个月，某些情况下超过36个月。
该研究的主要终点是安全性和耐受性。次要和探索性结局包括28天惊厥性癫痫发作频率、临床总体印象变化量表（CGI-C）、照顾者总体印象变化量表、EQ-5D-Y生活质量评分，以及使用Vineland适应性行为量表第三版（Vineland-3）评估的适应性行为。
几乎所有参与者都经历了至少一次治疗期间出现的不良事件（TEAE），尽管大多数为轻度至中度。
在1/2a期试验中，最常见的TEAE是腰椎穿刺后综合征（25%）。在扩展研究中，最常见的事件是脑脊液（CSF）蛋白升高（45%）。重要的是，没有报告与CSF蛋白升高相关的脑积水或颅内压增高病例。
严重的TEAE在1/2a期试验中发生在22%的儿童身上，在扩展随访中为29%，其中仅有一例严重事件被认为与治疗相关。
有两例死于SUDEP，一例死于营养不良，均归因于基础疾病而非研究药物。
大多数不良反应归因于腰椎穿刺操作或CSF蛋白升高而无临床后果。基于这些观察，研究团队继续进行两次70 mg剂量，随后是45 mg维持剂量，共同负责人、伦敦UCL大奥蒙德街儿童健康研究所儿童癫痫教授兼主任Helen Cross博士表示。然而，她指出，在首次三次70 mg剂量后发生了一次严重且意外的事件，没有其他可识别的原因。
接受两到三次70 mg剂量的儿童，在3个月时运动性癫痫发作较基线减少近85%，6个月时减少73%。在扩展研究中，前20个月内癫痫发作减少范围为58%至90%，部分患者在36个月以上仍维持获益。
研究人员报告了一致的剂量-反应关系，较高剂量与较大的癫痫发作减少相关。
超越癫痫控制
儿童在表达性和接受性语言、沟通、社交互动和适应性行为方面也经历了有意义的改善，这表明解决潜在的遗传原因也可能改善认知和发育结局，而不仅仅是癫痫发作。
Vineland-3分析显示，治疗超过36个月的参与者沟通能力有所改善。临床医生和照顾者CGI-C评估表明，在较高剂量下，大多数儿童被评为“轻度改善”、“明显改善”或“非常明显改善”。
Laux指出，先前的研究一致表明，根据父母和临床医生的看法，表达性和接受性语言是适应性行为量表中最重要的改善领域。他强调，增强儿童的沟通能力可以提高社会化、行为和学习潜力。
这些改善不仅反映在临床评估中，也反映在照顾者的报告中，包括8岁研究参与者Freddie的母亲Lauren Truelove的报告。
“试验完全改变了我们的生活。我们现在拥有了我们从未认为可能的生活，最重要的是，这是Freddie能够享受的生活。”
然而，研究人员提醒，开放标签设计、样本量小以及潜在的照顾者偏倚使得对发育结局的解释需谨慎。
3期试验正在进行
一项3期、随机、双盲、安慰剂对照试验目前正在进行中，以进一步评估zorevunersen能否为德拉维特综合征儿童提供持续的长期获益。
该试验的主要终点是癫痫发作减少。次要结局包括Vineland-3量表评分；认知、语言、行为和运动结局；以及持续的安全性评估。
Laux表示，要使zorevunersen被视为德拉维特综合征的疾病修饰疗法，它需要证明不仅在癫痫控制方面有改善，而且还在相关合并症（包括认知、语言、行为和运动功能）方面也有改善。
来自正在进行的扩展研究的早期数据“非常有希望”，Laux说，癫痫发作的持久减少和Vineland-3适应性行为量表子领域的改善——这些有希望的发现可能预示着该患者群体将继续取得进展。
Cross同意，尽管超过36个月的长期数据仍在等待中，但早期信号是积极的。
她指出，双盲、安慰剂对照设计将为确定zorevunersen是否真正改变疾病进程提供关键证据。证明持续的癫痫发作减少以及发育措施的改善，将是确定该疗法是否具有疾病修饰作用的关键。
一个潜在的“前所未有的”进步
在一篇随附的社论中，西北大学范伯格医学院的Gemma L. Carvill博士和孟菲斯圣犹大儿童研究医院的Heather C. Mefford博士指出，如果这些早期结果在随机试验中得到证实，癫痫发作减少接近80%将代表该患者群体的“前所未有的”进步。
他们还强调了剪接调节反义疗法在治疗由毒外显子引起的单倍剂量不足的其他遗传疾病方面的更广泛潜力。
“与此同时，人们对正在进行的zorevunersen治疗德拉维特综合征的试验结果翘首以盼，”社论作者写道。
该研究由Stoke Therapeutics资助。Laux报告担任BIOCODEX和Stoke Therapeutics的顾问。Cross报告通过大奥蒙德街医院和Epygenix Therapeutics的拨款/合同获得研究支持；担任Stoke Therapeutics和Ultragenyx Pharmaceutical的主要/临床研究者；担任BIOCODEX、Jazz Pharmaceuticals和UCB的顾问/教育角色。所有酬金均支付给她的科室或机构。Carvill报告担任BridgeBio和Stoke Therapeutics的顾问。Mefford报告无相关财务披露。
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