自从2021年百健与卫材的Aduhelm（阿杜卡努单抗）作为首个清除脑部淀粉样斑块的阿尔茨海默病抗体药物获批以来，该类疗法始终面临严重副作用——淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）导致的脑出血。
近日，Denali Therapeutics研究人员开发出新型抗体。该抗体可穿透血脑屏障攻击淀粉样蛋白，且不会引发潜在致命并发症。在小鼠实验中，该分子可广泛分布于脑部并消除淀粉样斑块，核磁共振显示未出现ARIA样血管渗漏。研究成果于8月7日发表于《科学》期刊。
Denali首席科学官Joe Lewcock博士表示，公司计划2024年将优化版β淀粉样蛋白靶向抗体推进临床。目前该分子正在进行标准IND临床前研究，有望借鉴既往β淀粉样蛋白药物经验，更高效实现概念验证。
第一代β淀粉样蛋白药物（如已停用的阿杜卡努单抗、礼来Kisunla及百健卫材Leqembi）因ARIA安全性争议引发争议。这些药物通过系统性血液给药，仅有极小部分抗体能抵达脑部。学界推测ARIA成因可能是抗体在血管内淀粉样蛋白处聚集，而非抵达脑实质斑块，触发免疫反应损伤血管引发出血。
Denali创新设计在于：通过靶向血脑屏障外侧的转铁蛋白受体（TfR），利用铁运输通道"走私"药物入脑。范德比尔特大学医学中心神经科学家Matthew Schrag博士评价："控制药物精准递送至目标脑区是重大突破。"
研究团队进一步优化抗体设计，删除效应位点以抑制免疫反应。Lewcock解释："完全删除效应功能会削弱清除效果，因此我们仅移除分子一侧效应位点，既确保安全性又保持疗效。"
尽管Denali团队对研究结果充满信心，Schrag指出该实验小鼠样本量较小，可能难以检测低频ARIA事件（约单个位数百分比的人类患者发生率）。Lewcock承认样本量局限，但强调与第一代分子存在显著差异。
在新一代β淀粉样蛋白抗体竞争中，罗氏研发的转铁蛋白结合候选药trontinemab即将进入III期临床；去年艾伯维以14亿美元收购Aliada，获得强生授权的血脑屏障穿透药物。Denali认为其技术优势在于：Aliada完全删除效应功能可能降低疗效，而罗氏采用附加转铁蛋白受体序列方案存在免疫原性风险。
Denali的TfR递送平台应用广泛，除抗体外还可递送酶类（如tividenofusp alfa）和反义寡核苷酸。Lewcock透露："我们的tau蛋白靶向寡核苷酸项目已接近临床研究。"未来或可通过组合疗法同时靶向淀粉样蛋白和tau蛋白病理，但需要权衡疗效与复杂性。
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