CRISPR技术发现隐藏微蛋白 或成肥胖治疗新靶点
全球肥胖率在过去30年间增长超过两倍，影响着超过十亿人口。这种普遍性疾病还与2型糖尿病、心血管疾病、慢性肾病和癌症等代谢紊乱疾病相关。当前的治疗方案包括生活方式干预、减肥手术以及司美格鲁肽（Ozempic）或韦戈维（Wegovy）等GLP-1药物，但许多患者难以获得或完成这些治疗，或在减重后难以维持疗效。
索尔克研究所的科学家正在探索新的治疗策略——微蛋白，这是一类在体内广泛存在但研究不足的分子，在健康和疾病中都发挥作用。在最新研究中，研究人员利用CRISPR基因编辑技术筛选了数千个脂肪细胞基因，发现了数十个可能编码微蛋白的基因（其中已验证一个），这些微蛋白调控脂肪细胞增殖或脂质积累。
这项发表于2025年8月7日《美国国家科学院院刊》的研究，确定了可能作为肥胖和其他代谢紊乱疾病治疗靶点的新微蛋白。该研究还展示了CRISPR筛选在微蛋白发现中的价值。
"CRISPR筛选对于寻找肥胖和代谢相关的重要因素非常有效，这些因素可能成为治疗靶点。"资深作者艾伦·萨加提利安（Alan Saghatelian）教授表示，"这些新的筛选技术使我们能够揭示由微蛋白驱动的全新生物学调控层级。我们筛选得越多，发现的疾病相关微蛋白就越多，未来药物开发的潜在靶点也就越丰富。"
当前肥胖与代谢紊乱治疗现状
当能量消耗超过能量摄入时，脂肪细胞会增大并增加数量。脂肪细胞以脂质形式储存多余能量，但过量储存会导致全身炎症和器官功能障碍。
许多因素调控着这个复杂的能量储存系统。问题在于，如何发现所有这些因素，并筛选出可能成为有效治疗靶点的因素？
这是索尔克科学家们长期研究的问题。事实上，罗纳德·埃文斯（Ronald Evans）教授已研究此领域数十年。作为脂肪细胞发育关键调控因子PPARγ的研究专家，埃文斯指出已有多个针对PPARγ的肥胖治疗药物开发，但都出现体重增加和骨质流失等副作用，理想的PPARγ靶向药物尚未上市。
当PPARγ药物未能达到预期时，GLP-1药物进入市场。GLP-1是一种可归类为微蛋白的小肽，具有调节血糖和食欲的作用。但同样存在肌肉流失和恶心等副作用。不过GLP-1药物的流行证明了微蛋白药物在肥胖治疗领域具有光明前景。
萨加提利安团队正在利用新的遗传工具，寻找下一个微蛋白治疗靶点。多年来，基因组长段区域被视为"垃圾"DNA而未被探索。但最新技术使科学家得以发现这些暗区隐藏的微蛋白世界，使蛋白质数据库扩大了10-30%。
CRISPR筛选加速微蛋白发现
CRISPR筛选通过剔除细胞中的特定基因并观察细胞存活情况，确定基因的重要性及功能。研究团队重点筛选可能编码参与脂肪细胞分化或增殖的微蛋白基因。
"我们想知道在多年研究人体代谢过程后，是否还有遗漏。"第一作者维克多·佩（Victor Pai）表示，"CRISPR使我们能够筛选那些特异性影响脂质积累和脂肪细胞发育的有趣功能基因。"
这项研究是对萨加提利安实验室先前研究的延续。此前研究通过分析小鼠脂肪组织来源的微蛋白编码RNA链，鉴定出数千个潜在微蛋白。最新研究扩展了这一数据库，纳入了从脂肪前体细胞模型中鉴定的微蛋白，并利用CRISPR筛选确定了其中参与脂肪细胞分化或增殖的微蛋白。
"我们不是首个使用CRISPR筛选微蛋白的研究，但首次聚焦脂肪细胞增殖相关微蛋白，这对代谢和肥胖研究是重大突破。"佩补充道。
微蛋白筛选与后续研究
利用小鼠模型和CRISPR筛选方法，研究团队鉴定了可能参与脂肪细胞生物学的微蛋白。通过进一步实验，最终筛选出38个参与脂肪细胞分化过程中脂滴形成的候选微蛋白。
这些候选微蛋白仍需验证。研究团队选择多个候选进行验证，成功确认了名为Adipocyte-smORF-1183的微蛋白。佩推测该微蛋白可能影响脂肪细胞（脂肪细胞）中的脂滴形成。
Adipocyte-smORF-1183的验证标志着发现更多与肥胖相关的脂质积累和脂肪细胞调控微蛋白的重要进展，也证实CRISPR是研究脂肪细胞生物学、肥胖和代谢相关微蛋白的有效工具。
研究团队下一步将使用人体脂肪细胞重复该研究，并期待其成功能激励更多科学家利用CRISPR筛选技术探索"垃圾"DNA中隐藏的微蛋白，例如曾被忽视的Adipocyte-smORF-1183。
参考文献
Pai VJ, Shan H, Donaldson CJ, et al. CRISPR–Cas9 screening reveals microproteins regulating adipocyte proliferation and lipid metabolism. PNAS. 2025;122(32):e2506534122.
【全文结束】
