阿尔茨海默病（AD）是一种使人衰弱的神经退行性疾病，影响着全球大量老年人口。突触是神经细胞之间进行交流的关键节点，其特性可根据我们的经历发生改变。通过增加、移除、强化或削弱突触连接，大脑可以编码新事件或遗忘旧事件。然而，在阿尔茨海默病中，突触可塑性——即大脑调节神经元间突触连接强度的能力——受到严重破坏，并随着时间推移而恶化，导致认知和记忆功能下降，从而降低生活质量。截至目前，尚无针对阿尔茨海默病的有效疗法，仅有一些用于缓解症状的有限治疗手段。
研究表明，重复经颅磁刺激（rTMS）这一非侵入性脑刺激技术具有治疗痴呆及相关疾病的潜力。rTMS利用电磁脉冲靶向特定脑区，之前的研究已证明它能够促进健康神经系统中的突触可塑性，并且已被用于治疗某些神经退行性和神经精神疾病。然而，对于阿尔茨海默病患者，个体对rTMS的反应存在差异，其背后的机制尚未完全明确。
近日，澳大利亚昆士兰大学（University of Queensland）与塔斯马尼亚大学威克痴呆研究与教育中心（Wicking Dementia Research and Education Centre, University of Tasmania）的研究人员合作，研究了rTMS对阿尔茨海默病模型小鼠大脑皮层突触的影响。他们的研究成果发表在《神经光子学》（Neurophotonics）期刊上。
“由于突触功能障碍是阿尔茨海默病的核心机制之一，本研究量化了阿尔茨海默病模型小鼠在接受rTMS后突触轴突末梢的变化，并将其与健康小鼠进行了比较。”通讯作者昆士兰大学的巴博拉·富洛波娃博士（Dr. Barbora Fulopova）表示。
对大脑连通性的深远影响
轴突末梢是轴突的特化末端，轴突是神经元细长的部分，负责通过传递神经信号来连接神经元。这些部位是突触形成的地方，使神经元得以交流。因此，轴突末梢数量或功能的任何变化都可能对大脑连通性产生深远影响。
在这项研究中，研究人员观察到两类兴奋性轴突末梢的结构变化：一类是“终末型轴突末梢”（TBs），它们是从轴突主干伸出的短小突起，通常连接局部区域的神经元；另一类是“途中型轴突末梢”（EPBs），它们是沿轴突分布的小珠状结构，通常连接远端区域。研究人员使用双光子成像技术可视化活体动物大脑中的单个轴突和突触。实验使用的APP/PS1 xThy-1GFP-M品系小鼠是APP/PS1品系（经过基因改造以表现出类似人类阿尔茨海默病的症状）和Thy1-GFP-M品系（在某些神经元中表达荧光蛋白）的杂交种。这种组合使得轴突在成像过程中发光，从而能够精确追踪突触末梢随时间的变化。
研究团队在单次rTMS前后，每隔48小时监测这些小鼠轴突末梢的动态变化，持续八天，并将结果与健康野生型（WT）小鼠进行比较。他们发现，阿尔茨海默病模型小鼠的TBs和EPBs密度与健康WT小鼠相当，但在接受rTMS前，这两种类型末梢的周转率显著降低，这可能是由于淀粉样斑块堆积所致——淀粉样斑块是痴呆症的主要标志物，也可能引发阿尔茨海默病。
在接受一次低强度rTMS后，两种品系小鼠的TBs周转率均显著增加，而EPBs的周转率没有变化。值得注意的是，刺激后两天内变化最大，WT品系的TB周转率增加了88%，而APP-GFP品系则增加了213%。然而，这种增加在第八天时恢复到刺激前水平。
此外，在阿尔茨海默病模型小鼠中，这种增加后的周转率与健康WT小鼠在刺激前的水平相当。这表明低强度rTMS可能恢复突触可塑性至健康小鼠的水平。更重要的是，只有TBs而非EPBs对rTMS作出反应，这提示rTMS的作用机制可能是细胞类型特异性的。
“这是首次有研究提供证据表明，无论是健康神经系统还是患有痴呆症的神经系统，突触前末梢都能对rTMS作出反应。”富洛波娃博士说道，“鉴于突触功能障碍与痴呆症认知能力下降之间的密切联系以及rTMS在其他神经退行性疾病治疗中的应用，我们的研究结果强调了它作为当前阿尔茨海默病管理策略的重要补充潜力。”
这项研究标志着对阿尔茨海默病理解的重大进步。尽管仍需进一步研究，但这些发现为开发针对性的rTMS治疗铺平了道路，可能会改善阿尔茨海默病患者的生活质量。
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