一项新研究揭示了为何许多晚期皮肤癌患者无法从免疫检查点阻断（ICB）疗法中获益，并提出了一种利用已获批用于血液癌症的药物来解决这一问题的潜在方法。
该研究发表在《自然免疫学》(Nature Immunology)上，识别出一种生物学机制，解释了对诸如抗PD-1抗体等ICB药物产生耐药性的原因。这些药物是治疗黑色素瘤及其他实体瘤的主要手段。尽管这类疗法可以带来持久的疗效，但超过60%的患者未能从中获益，同时还要承受高毒性副作用以及高昂的经济成本。
英国纽卡斯尔泰恩河畔纽卡斯尔大学的科学家发现，这种耐药性可能源于ICB疗法对一种名为调节性T细胞（Tregs）的免疫细胞产生的意外影响。这些细胞通常起到抑制免疫反应的作用，但当Tregs上的PD-1被阻断时，它们会变得更加抑制性，从而使肿瘤即使在接受治疗后仍能继续生长。
为了研究这一现象，研究人员设计了一种小鼠模型，在该模型中，仅从Treg细胞中移除了PD-1。结果发现，这些小鼠的肿瘤生长加速。进一步研究显示，PD-1的中断导致CD30（一种与免疫抑制相关的表面蛋白）水平升高。当研究人员在阻断PD-1的同时也阻断CD30时，肿瘤变得更容易受到免疫攻击。
这一发现指向了一种潜在的治疗策略：将PD-1抑制剂与CD30靶向药物结合使用。其中一种药物Adcetris（brentuximab vedotin）已获批用于淋巴瘤治疗，未来可能被重新定位用于此类联合疗法。目前，一项正在进行的II期试验正在测试这种组合疗法在对标准检查点抑制剂无反应的转移性黑色素瘤患者中的效果。初步数据显示，患者的中位生存期为24个月。
纽卡斯尔大学免疫调控研究员、该研究负责人阿玛纳特博士（Shoba Amarnath）在一份新闻稿中表示：“通过简单地添加抗CD30治疗，我们可以改善这些患者的癌症反应，并避免昂贵的延误。尽管我们的研究主要集中在皮肤癌，但我们相信这种新的组合疗法也将使那些对ICB单药治疗无反应的肺癌、肠癌、胰腺癌及其他实体瘤患者受益。”
免疫检查点抑制剂已经彻底改变了晚期皮肤癌患者的治疗方式。去年，达纳-法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的一项研究发现，约一半接受免疫疗法组合治疗的转移性黑色素瘤患者在治疗10年后仍然存活且无癌——而在这些药物问世之前，患者的中位生存期仅为6.5个月。
纽卡斯尔大学的研究还加深了对Tregs在肿瘤微环境中行为的理解。研究团队发现，接受ICB治疗的肿瘤中的Tregs开始表现出类似干细胞的特性，并聚集在肿瘤细胞附近，形成免疫抑制中心，从而保护癌症免受免疫攻击。这种行为或许可以解释为何仅仅通过检查点抑制剂增强T细胞活性对许多患者无效。
研究人员还指出，在人类Tregs中，暴露于PD-1阻断后CD30水平上升，但在未接受治疗的肿瘤环境中则不会出现这种情况。这表明CD30的激活可能是治疗本身的一种副作用，而这种副作用可以通过联合治疗加以预测和应对。
阿玛纳特博士表示：“我们非常兴奋能够发现ICB耐药生物学中的所有这些新方面。我们认为，靶向免疫分子和肿瘤生长蛋白将显著提高ICB在实体瘤中的疗效。”
(全文结束)
