摘要
目的
点征(Spot Sign, SS)是脑出血(intracerebral hemorrhage, ICH)患者在计算机断层扫描血管造影(CTA)上的一种放射学表现。本荟萃分析旨在评估点征与血肿扩大(hematoma expansion, HE)和功能预后之间的关联，通过比较有无点征的脑出血患者。
方法
我们在PubMed、Embase和Cochrane Library中检索了关于颅内出血并报告点征的研究。主要结局指标是功能状态和血肿扩大，次要结局包括死亡率和初始血肿体积。使用RStudio(4.5.2版)进行统计分析，异质性通过I²统计量评估。此外，还进行了敏感性分析，并通过漏斗图和Egger回归检验评估发表偏倚。
结果
我们纳入了10项观察性研究，共2,832名自发性脑出血患者。其中613名有SS，2,219名没有。平均年龄为66.31±13.81岁，1,367名(58.6%)为男性。点征患者的不良功能预后(OR 4.06，95% CI 2.66-6.20，p<0.0001，I² = 0.0%)和血肿扩大(OR 7.17，95% CI: 5.65-9.09，p<0.0001，I² = 0.0%)显著高于无点征患者，总体死亡率(OR 4.14，95% CI 2.45-6.99，p<0.0001，I² = 65.4%)也较高。然而，初始血肿体积(MD 11.54，95% CI -11.43-34.52，p=0.2082，I² = 80.1%)在两组间无统计学差异。此外，逐一剔除的敏感性分析显示，任何单个研究对主要结局的总体效应都没有不成比例的影响，Egger线性回归检验对两个主要结局均无统计学意义。
结论
点征的存在与较高的不良功能预后率和血肿扩大率相关。因此，点征是一个相关的放射学标志物，可能支持早期风险分层并优化患者管理和治疗选择。
引言
脑出血(ICH)是一种严重的危及生命的卒中亚型，与高发病率和死亡率相关。尽管急性卒中护理取得进展，早期神经功能恶化仍是ICH不良临床结局的主要决定因素，主要由血肿扩大驱动，而血肿扩大代表了一个关键的、可能可调节的治疗靶点。
因此，越来越多的关注集中在能够识别血肿扩大高风险患者的影像学生物标志物上。其中，计算机断层扫描血管造影(CTA)点征已成为自发性ICH中活动性出血最广泛研究的放射学预测指标之一。在此背景下，点征的特点是在CTA源图像上血肿内出现一个或多个小的、对比增强的焦点，反映了对比剂外渗和持续的出血活动。
多项观察性研究表明，点征的存在与随后的血肿扩大以及更差的临床结局（如死亡率增加和功能恢复不良）之间存在强相关性。先前的荟萃分析进一步证实了这些关联，证明点征预测血肿生长的敏感性中等、特异性高，并与其与死亡率和不良功能结局的相关性。
然而，最近关于CTA点征的全面荟萃分析是在几年前进行的，并存在可能影响汇总估计解释的重要局限性。先前的研究表明，与影像学方案和结局定义相关的实质性异质性可能显著影响诊断性能。自发表以来，最近的观察性研究提供了更新的证据，强化了点征的预后价值。一项大型多中心队列证实了其作为严重血肿扩大强预测因子的作用，而当代数据证明了其与血肿扩大和不良功能结局的独立相关性。此外，结合多种影像学标志物的分析显示，与其他放射学特征相比，点征仍是预测早期血肿生长最可靠的预测因子。这些发现共同表明，纳入更多最新证据可能提供对点征预后价值的更新和更全面的综合，同时强化先前已建立的关联。
因此，尽管点征的预后价值已得到充分证实，但有必要对现有证据进行更新综合，以纳入当代队列、最近的影像学方案和先前汇总分析中较少一致探索的其他临床相关结局。因此，本研究旨在进行更新的系统综述和荟萃分析，重新评估CTA点征在自发性脑出血患者中的预后意义。
方法
研究设计
系统综述根据系统综述和荟萃分析首选报告项目(PRISMA)声明进行。方案未在PROSPERO中前瞻性注册。
搜索策略
2025年12月18日，我们在没有日期限制的情况下使用PubMed、EMBASE和Cochrane数据库进行了全面的计算机化文献搜索。
搜索策略包括与脑出血和CTA点征相关的术语，使用适当的布尔运算符组合，并应用于所有数据库。每个数据库的完整电子搜索策略见补充表1。
选择过程
研究选择分两个阶段进行。首先，由两位作者使用Rayyan根据预定义的纳入标准独立筛选标题和摘要。随后，评估全文的资格。分歧通过共识解决，并由第三位审稿人提供意见。
预先定义了纳入和排除标准。符合条件的研究包括2010年至2025年间发表在同行评审期刊上的观察性研究（回顾性或前瞻性队列研究和病例对照研究），使用英文。研究必须包括通过计算机断层扫描(CT)确诊的自发性脑出血患者，并评估初始CTA上点征的存在或不存在。评估影像学生物标志物或衍生影像学特征的研究也符合资格，前提是明确报告了点征。此外，研究必须报告相关临床或放射学结局，包括功能结局或血肿扩大。如果研究非英文、仅以摘要形式发表、缺乏结局数据、为病例报告或方案，或不符合预定义的方法学标准，则予以排除。
数据提取和结局定义
数据由三位审稿人独立提取。收集的数据包括：(a)第一作者姓名和发表年份；(b)研究类型；(c)研究地点和时期；(d)点征的定义；(e)平均年龄和标准差；(f)有点征和无点征的患者数量及性别比例；(g)脑出血的患者治疗；(h)平均随访持续时间；(i)血肿扩大(HE)和功能结局（使用研究定义的不良结局）；(j)以及包括总体死亡率在内的次要结局。
统计分析
所有统计分析均使用RStudio(版本4.5.2；维也纳R统计计算基金会)进行。患者被分为点征组和非点征组。效应量计算为比值比(ORs)及95%置信区间(CIs)，以评估点征与血肿扩大以及功能结局和总体死亡率之间的关联。
使用随机效应模型下的逆方差加权获得汇总估计值，使用限制最大似然(REML)方法估计研究间方差，以考虑研究间异质性，通过I²统计量评估异质性，I²值大于50%表示实质性异质性。
使用逐一剔除方法进行敏感性分析，以评估汇总估计值的稳健性。通过轮廓增强漏斗图和Egger回归检验探索发表偏倚和小研究效应。
质量评估
偏倚风险由两位审稿人独立评估。对所有纳入研究使用Cochrane偏倚风险工具ROBINS-I。该工具评估了混杂、参与者选择、干预分类、对预期干预的偏离、缺失结局数据、结局测量和报告结果选择等领域。每个领域被评定为"低"、"中"、"严重"或"关键"风险，通过跨领域最高风险评级确定每项研究的总体偏倚风险。
结果
搜索结果
基于预定义的纳入和排除标准的数据库搜索共识别出725篇文章。去除175篇重复后，剩余550项研究。其中，31项被认为符合全文评估资格，最终纳入10项研究进行综述，主要是回顾性队列。图1展示了PRISMA流程图，详细说明了研究选择过程和排除原因。
基线特征
共纳入2,832名自发性ICH患者。其中，613名患者有点征，2,219名没有。平均年龄为66.31±13.81岁。性别分布数据可获得的2,281名患者中，1,367名(58.6%)为男性，914名(41.4%)为女性。所有特征总结在表1中。
功能结局
四项研究，包括174名有点征的患者和426名无点征的患者(n=600)，显示有点征的患者功能结局显著较差(OR 4.06，95% CI 2.66-6.20，p<0.0001)。研究间无实质性异质性(I² = 0.0%)。
逐一剔除敏感性分析表明，在连续排除每项研究后，汇总效应估计保持稳定。在所有迭代中，点征存在与不良结局的关联保持统计学显著，汇总比值比范围为3.61至4.30。分析中异质性保持较低(I² 0.0%)，且无单个研究对总体效应产生不成比例的影响。这些发现表明结果稳健，不受任何单个研究驱动。
漏斗图的视觉检查显示围绕汇总效应估计的研究分布可能存在不对称；然而，由于纳入研究数量较少，解释有限。Egger回归检验未显示漏斗图不对称的统计学证据(t=-1.06，p=0.40)，表明无正式的发表偏倚证据。但需要注意的是，当仅纳入少量研究时，此检验的统计功效有限。
血肿扩大
九项研究，包括457名有点征的患者和1,869名无点征的患者(n=2,326)，表明有点征的患者出血扩大发生率显著较高(OR 7.17，95% CI 5.65-9.09，p<0.0001)。研究间无实质性异质性(I² = 0.0%)。血肿扩大的定义在各研究间有所不同，详见表2。
逐一剔除敏感性分析显示，移除单项研究不会显著影响汇总估计，点征与血肿扩大之间的关系在整个分析中保持统计学显著(OR范围：6.71-7.46)。无单个研究对总体效应产生不成比例的影响。所有分析中的研究间异质性保持较低(I² = 0.0%-3.3%)，表明观察到的变异性不是由任何单个研究驱动的。
漏斗图的视觉检查显示围绕汇总效应估计的研究分布不对称，小研究报告较大效应量的占主导地位，漏斗图另一侧的研究代表性不足。这种模式表明可能存在发表偏倚或小研究效应。然而，Egger回归检验未显示漏斗图不对称的统计学证据(t=0.56，p=0.59)，无正式的发表偏倚证据。但需要注意的是，当仅纳入少量研究时，此检验的统计功效有限。
死亡结局
对七项研究的分析，涉及417名有点征的患者和1,200名无点征的患者(n=1,617)，发现有点征的患者死亡率显著较高(OR 4.14，95% CI: 2.45-6.99，p<0.0001)。然而，研究间存在实质性异质性(I² = 65.4%)。
根据治疗方式的亚组分析在报告治疗策略的研究中进行，显示保守治疗研究(OR 9.50，95% CI 4.00-22.54，I² = 67.4%)和混合治疗研究(OR 2.70，95% CI 1.73-4.22，I² = 0%)中点征与死亡率均存在统计学显著关联。
初始血肿体积
对四项研究的分析，包括159名有点征的患者和455名无点征的患者(n=614)，显示两组间平均初始血肿体积无显著差异(MD 11.54 mL，95% CI -11.43-34.52，p=0.2082)。然而，研究间存在实质性异质性(I² = 80.1%)。
偏倚风险评估
使用ROBINS-I工具评估所有纳入的观察性研究，显示各个偏倚领域存在实质性变异性。总体偏倚风险从"中"到"关键"不等，大多数研究被判定为具有"严重"的总体偏倚风险，无研究被归类为总体"低"风险。干预分类领域的偏倚是最有问题的领域，经常被评定为具有"严重"或"关键"的偏倚风险。混杂导致的偏倚也很常见，几项研究在该领域的风险为"中"至"严重"。相比之下，大多数研究在参与者选择和结局测量方面显示出低偏倚风险。对预期干预的偏离和缺失数据通常被判定为具有"中"偏倚风险，而与报告结果选择相关的偏倚风险主要为"低"。偏倚风险评估由经过ROBINS-I方法应用培训的两位审稿人根据仪器的方法学指导进行。
讨论
在本项纳入2,832名自发性脑出血(ICH)患者的更新系统综述和荟萃分析中，我们发现CTA点征的存在与不良临床和放射学结局密切相关。具体而言，点征与血肿扩大(OR 7.17)、不良功能结局(OR 4.06)和死亡率(OR 4.14)的几率显著增加相关。尽管在基线血肿体积上未观察到显著差异，但总体发现强化了点征作为出血不稳定和不良预后标志物的作用。
区分原发性自发性脑出血和继发性原因非常重要，因为它们在病理生理学、影像学特征和临床意义方面有所不同。原发性脑出血最常见于小血管疾病，如高血压性血管病变或脑淀粉样血管病，而继发性出血可能源于血管畸形、肿瘤、抗凝治疗或其他结构病变。
点征主要在原发性自发性脑出血的背景下进行研究，其中它反映了破裂小血管的活动性对比剂外渗。然而，在继发性出血中，此征象的解释通常受到潜在结构异常或模拟因素的干扰。因此，此放射学征象的解释应考虑脑出血的潜在病因，因为其诊断和预后意义可能在原发性和继发性原因之间有所不同。
与血肿扩大的关联是最显著和一致的发现。七倍的扩大风险增加在生物学上是合理的，与将血肿生长理解为动态超急性过程一致。值得注意的是，统计异质性可忽略不计(I² = 0.0%)，表明在不同人群和研究设计中具有一致性。这强化了点征作为预测生物标志物的作用。
尽管点征是血肿扩大的最可靠预测因子之一，但其诊断性能的变异性已有报道。CTA获取协议、成像时间与症状发作的相对关系以及形态学特征的差异可能导致这种变异性。此外，点征的定量特征，包括数量、大小和衰减(点征评分)，可能进一步完善风险分层，尽管这些方法在常规临床使用前需要验证。这些因素突显了标准化影像学方法以优化其临床效用的必要性。
临床上，血肿扩大是ICH中神经功能恶化和长期残疾的主要驱动因素。高风险患者的早期识别可指导更密切的监测、严格的血压控制、及时逆转抗凝治疗以及选择参与止血试验。尽管针对扩大的干预策略结果喜忧参半，但准确的风险分层仍然是个体化管理和试验设计的核心。
除了影像学进展外，点征与不良功能结局的几率增加四倍相关，同样具有可忽略的异质性(I² = 0.0%)。这种一致性表明点征的预后价值不仅限于影像学定义的进展，还延伸至具有临床意义的损伤。
尽管有点征的患者死亡率也显著较高(OR 4.14)，但研究间中等程度的变异性(I² = 65.4%)可能反映了随访持续时间、区域治疗范式和基线患者特征的差异。根据治疗方式的亚组分析显示，在包括混合治疗方式的研究中统计异质性较低(I² = 0.0%)，而在仅接受保守治疗的队列中变异性仍然较大。获得神经外科护理的机会、神经重症管理的强度以及对侵入性干预的资格可能部分解释这些发现。重要的是，效应方向在所有研究中一致，支持将点征识别为高风险特征。
有趣的是，初始血肿体积无显著差异表明点征的预后相关性不仅仅是较大基线出血的替代指标。相反，它似乎反映了出血动力学而非静态血肿大小，强化了其作为不稳定动态生物标志物的作用。
初始血肿体积观察到的实质性异质性(I² = 80.1%)可能反映了纳入研究中方法学和临床的变异性。CTA获取协议、对比剂时间和发病至成像间隔的差异可能影响点征检测和基线血肿评估，特别是因为延迟成像增加了捕获对比剂外渗的可能性。然而，成像时间的影响难以确定，因为这些数据报告不一致。血肿测量方法、抗凝剂使用和基线出血特征的差异也可能导致研究间观察到的变异性。
与2020年前进行的先前荟萃分析相比，本研究通过纳入更大的当代队列、最近的影像学方案和额外的临床相关结局，更新了现有证据。尽管我们的发现与先前报告基本一致，但本研究提供了对现有证据的更新综合，同时提供了对潜在异质性来源和临床适用性的额外探索。此外，本分析评估了先前汇总分析中较少探索的结局，包括初始血肿体积。
从实际角度看，点征仍是预测急性ICH中血肿扩大和不良结局的最广泛研究的影像学生物标志物之一。在初始CTA上识别点征可能有助于早期风险分层、更密切的神经重症监护监测以及为临床试验选择高风险患者。然而，尽管其具有强大的预后价值，但支持点征在治疗决策中作用的证据仍然有限。纳入点征进行治疗选择的临床试验未能可靠地证明结局改善，这表明预后相关性不一定转化为治疗获益。因此，点征应在更广泛的临床和放射学背景下解释，而非孤立地用于指导管理策略。
局限性
有几个局限性值得注意。大多数纳入研究是回顾性观察队列，具有中度至严重的偏倚风险，特别是由于混杂因素。基线血肿体积、抗凝剂使用和血压管理的差异可能影响效应估计，无法完全排除残余混杂。此外，结局定义和影像学方案的变异性可能影响普遍性。因为点征检测是时间依赖性的，发病至CTA间隔的报告不完整可能影响点征检出率和汇总预后估计。本分析未评估点征的定量和形态学特征（如数量、大小或体积），尽管先前研究表明它们可能提供增量预后价值。敏感性分析支持了发现的稳健性，但研究数量有限降低了排除小研究效应的能力。然而，这种变异性可能反映了真实世界临床实践，并未显著改变汇总关联的方向。总体而言，解释效应量时应考虑这些局限性，但分析的一致性支持点征是自发性ICH中出血进展和不良预后相关的标志物的解释。
结论
总之，本荟萃分析表明，CTA点征与自发性脑出血患者的血肿扩大、不良功能结局和死亡率一致相关。尽管观察性数据固有的局限性和纳入研究中中度至严重的偏倚风险，但这些关联的强度和一致性支持点征作为出血不稳定和不良预后的相关生物标志物。将点征整合到早期预后评估模型中可能支持风险分层并协助为未来临床试验选择患者。未来研究应进一步评估点征的定量特征（如数量和大小）是否能完善预后评估和临床适用性。
【全文结束】
