全球竞争加剧和客户期望提高多年来促使各行业的企业专注于有效的运营管理。在大多数行业，管理者不再需要被说服去重视对其制造、服务和物流运营的设计、分析和操作采取整体视角的价值。事实上，在许多行业中，卓越的运营和基于灵活性、效率以及先进物流网络优化工具的供应链风险管理方法已不再是竞争优势——而是竞争的必要条件。
背景
以半导体行业为例。三十年前，半导体行业是一个成长中的技术导向型行业，首次开始面临成本压力。多年来，该行业一直专注于先进技术，而制造则被视为次要环节。只要产品能按发明者的设想生产出来，就没有必要关注产能利用率、运营效率、库存水平或风险管理；只要生产出来，利润就会随之而来。
然而，随着半导体行业成熟和竞争压力增大，企业开始关注运营，有效高效地利用资源，优化系统，或许最重要的是，有效应对不确定性和风险。为实现这些变化，需要在运营科学方面取得重大进展，通过与学术界合作（例如通过SEMATECH等组织），半导体企业取得了长足进步，将半导体运营的先进水平推向新的高度。
生物制药企业现在发现自己处于类似的位置。随着生物制药行业进入第四个十年，它正在进入一个更加成熟的新阶段。收入持续增长，创新的商业模式和合作伙伴关系正在实施，产品也不断进入市场。与此同时，这种新成熟度带来了"成人规模的责任"（1）。尽管生物技术科学正迅速发展，有望对社会产生巨大影响，但生物技术的运营、供应链和物流却未能同步发展。行业实现其潜力的能力需要能够安全、可靠且经济高效地将产品交付给患者的系统，同时使生物制药企业能够成功应对行业固有的诸多风险。生物制药供应链呈现出独特的一系列运营挑战变得愈发明显——需求高度不确定，取决于临床试验结果和竞争对手的行动；供应高度不确定；生物过程复杂且尚未完全理解；监管要求严格且因地区而异，包括多个司法管辖区机构的存在增加了复杂性；污染难以检测且可能产生重大影响；产品故障可能导致生命损失；知识产权问题严重；而产能极其昂贵且需要长时间才能建设和获取。
图1：受访者对其关注的关键风险类别的程度，评分范围从1到5，1表示不关注，3表示关注，5表示极度关注。
风险调查
随着复杂性增加，药物生产机制通常在企业内部也不标准化，技术持续变化，仿制药即将对行业产生重大影响（2）。近年来，这一动态变化已成为加州大学伯克利分校研究的重点，最终促成了CEL迪生物制药运营计划（BOI）的成立，该计划专注于开发尖端工具、技术和方法，以改善生物制药企业内的生产系统、物流系统、供应链、库存和分销——本质上是生物制药运营。该研究计划由会员企业和美国国家科学基金会（NSF）共同赞助，属于产业/大学合作研究计划。
图2：受访者按百分比表示他们如何决定库存水平和/或使用的供应商数量（允许多选）。
该计划发展的关键是在伯克利举行的一系列产业-学术研讨会（其中一次由NSF赞助），会上探讨了生物制药运营管理中的挑战和机遇。在整个行业中，管理者有着重叠的关注点，渴望获得能够考虑生物制药运营独特特征并帮助应对这些关注点的更好方法、工具和技术。从这些研讨会出现了一个共同主题：需要更有效的风险管理工具和方法。许多企业特别关注识别与运营相关的风险并进行对冲，渴望合作改进工具、技术和方法。作为该领域集中研究的先驱，BOI调查了近300名行业成员，探索与供应商、原材料、污染、外包、一次性技术、需求预测、库存和分销相关的风险态度，特别关注了解哪些关注点最为重要、企业如何衡量这些风险以及目前实施了哪些缓解策略（见侧栏"调查受访者"）。以下是调查关键观察结果的总结。
图3：受访者对其关注的某些制造相关风险的程度，评分范围从1到5，1表示不关注，3表示关注，5表示极度关注。
调查结果
总体而言，企业最关注质量风险、污染风险和与合同制造运营可见性不足相关的风险。更广泛地说，企业关注一系列与风险相关的问题，包括供应商风险、制造可靠性、库存风险、冷链问题和与预测相关的风险。在伴随调查的初步访谈中，几位受访者甚至强调了他们对企业缺乏对面临风险的"全局"或"系统"视角的担忧，而不是制定连贯的策略来最小化风险，而是逐一考虑风险，从而忽略了它们之间的相互作用。
然而，令人惊讶的是，尽管存在这些担忧，但行业对相关数据的详细分析相对较少，对风险的正式量化相对较少，对风险或风险缓解策略的正式建模和模拟较少，对库存优化的关注较少，对不确定性的测量也较少。
相比之下，在许多行业中，风险缓解涉及投入大量资源收集和分析数据，评估数据中的变异性类型，优化资源利用以缓解风险，并开发严格的模型来了解库存和其他缓冲区最有效地用于对冲风险的位置。令人惊讶的是，对于这样一个在许多方面都十分精密的行业（例如，与基本消费品或工业设备制造商相比），该行业对风险管理持定性观点。考虑到该行业收集的大量数据，这一发现尤其令人惊讶。
谁参加了调查？
BOI调查使用在行业会议和伯克利BOI行业合作伙伴处编制的邮件列表进行分发。尽管可用回答的数量因问题而异，但调查至少部分完成。46%的受访者在生物科技/生物制药公司工作，另有24%在制药公司工作。剩余受访者中的大部分将自己标识为设备或原材料供应商，或是合同组织的员工。25%的受访者在大型公司（超过50,000名员工）工作，20%在非常小的公司（少于100名员工）工作，其余分布在两个极端之间的某个位置。略少于四分之一的受访者公司没有产品上市，而略少于一半的公司有20种或更多产品上市。在年销售额方面，受访者也来自广泛的企业——35%来自年销售额50亿美元或以上的大型公司，其余受访者相对平均地分布在从无年销售额到年销售额50亿美元的范围内。受访者的公司全球运营，销售和制造分布在全球各地，而研发最常集中在美东和美西海岸以及西欧。
约30%的调查受访者从事研发工作，20%从事制造；其余分散在工程、质量、规划等各种角色中。约一半是经理或主管；其余要么是顾问，要么是从C级高管到独立承包商的各种角色。请注意，BOI团队没有试图限制来自特定公司的回应，因此结果反映了公司内多位受访者的观点。
图4：受访者对关键风险成为问题的频率排序。
总体风险观
总体而言，受访者最关注与制造可靠性和生产污染相关的风险，其次是原材料供应和外包风险。预测错误、灾难性自然灾害、监管风险和知识产权盗窃排名更靠后，尽管所有这些都是受访者关注的问题（见图1）。有趣的是，考虑到风险担忧和该行业固有的不确定性，相对较少的受访者依赖定量建模工具来评估风险：72%的受访者公司使用风险的故障模式和影响分析（FMEA），但少于30%使用离散事件建模，少于27%使用蒙特卡洛分析——这些工具在其他行业是标准工具。事实上，虽然70%的受访者监控批次丢失和按时绩效，但一半或更少的受访者监控安全库存水平或客户服务水平，尽管这些是用于衡量风险缓解策略成本和有效性的关键绩效指标。
原材料风险。在所有与原材料相关的风险中，单一来源采购是最显著的，其次是污染（其他关注点包括可用性、供应商间的可比性、可提取物和浸出物，以及价格波动）。这些结果尽管只有37%的受访者表示其公司使用多个供应商或类似策略来缓解风险，尽管一些受访公司开始将多元化采购确定为产品开发阶段的关键目标。除了双重采购外，企业还通过供应商审核、质量管理系统和大量原材料安全库存来缓解这些风险。一位受访者谈到由于相关风险而放弃了"准时制"策略。不出所料，库存成本和库存水平是跟踪原材料采购绩效的关键指标（分别由58%和54%的受访者跟踪）。令人惊讶的是，少于15%的受访者明确提及在此背景下跟踪质量指标。此外，约一半的受访者提到关注跟踪单一来源原材料的比例。在确定适当的库存管理政策时，令人惊讶的是，受访者中有相当大比例（40%）不使用定量或科学方法。略超过一半的人依靠优化工具来做这些决定，约15%（可能与优化用户重叠）也使用模拟工具（见图2）。
图5：受访者对其关注的某些合同制造风险的程度，评分范围从1到5，1表示不关注，3表示关注，5表示极度关注。
制造相关风险。受访者确定的最显著的制造相关风险是污染，其次是人力资源问题和产量变异性（按降序排列）。受访者也对提高滴度表示关注，但似乎对一次性技术带来的挑战关注较少（见下文部分）。受访者还确定了与产品验证、设备可靠性和产能管理相关的各种其他关注点。确保充足供应也在受访者的评论中被提及（见图3）。
用于缓解风险的四种主要策略包括培训、统计分析、质量管理技术和关注改善内部和外部沟通。约40%的受访者将培训和教育视为关键的制造风险降低工具，而超过30%的受访者将统计分析和质量管理视为关键工具。此外，受访者反复强调良好的内部沟通以及与合同制造组织和供应商的沟通对制造产量的积极影响。
具体来说，制造污染被报告为64%受访者的首要关注点（见下一部分）。
图6：受访者对其在规划过程中明确建模需求变异性程度的说明。
污染事件。在与污染相关的各种问题和关注点中，培养基污染是最大的关注：39%的受访者将其确定为与污染相关的主要关注点。交叉批次污染以19%的远低于前者（其次是污染检测难度、可提取物和浸出物）。为解决这些问题，受访者报告主要转向高温/短时（HTST）巴氏杀菌、物理隔离和更好的检测技术，大致程度相当（每个受访者占45%至47%）。约60%的受访者报告每年发生一次或多次污染事件，约14%的受访者每月或更频繁地经历此类事件（见图4）。
合同制造。近60%的受访者报告为其部分或全部制造使用合同制造组织（CMOs）。尽管受访者对其与CMO关系的所有方面表示关注（例如可靠性、可见性、灵活性和知识产权），但最突出的关注点围绕质量和合规性（这些是受访者表示"极度关注"的唯一类别）。为解决这些风险，最常提及的方法包括全面关注对CMO的预筛选和监控、频繁审核，以及在CMO现场派驻代表（并在可能和合理的情况下进行双重采购）（见图5）。
一次性技术。超过一半的受访者（53%）目前将一次性技术用于商业制造，总计83%的受访者计划或可能在未来使用一次性商业制造技术。围绕该技术最常报告的重大风险按报告重要性降序排列为：产品扩大规模用于商业运行的可比性、供应商及时供应能力，以及可提取物和浸出物。为解决这些风险，受访者转向许多与管理原材料风险相同的策略，包括在可能的情况下使用多个供应商、严格的供应商资格认证和审核、广泛的质量控制测试和验证，以及明确规定最低库存水平的精心设计合同。
预测和需求变异性。约一半（49%）的受访者认为预测错误是重大风险；少于四分之一（24%）不关注。尽管如此，30%的人在规划过程中不明确建模需求变异性，另外45%仅对一些上涨和下跌情景进行建模；只有18%明确建模需求分布（见图6）。
迄今为止，应对需求不确定性的主要方法（70%的受访者）是持有额外库存——大多数其他提及的方法涉及确保额外产能，无论是内部还是通过与CMO的关系。约三分之一的受访者通过比较点预测与实际需求来明确跟踪预测准确性，约四分之一的受访者表示其公司不明确跟踪预测准确性。
分销。在与成品分销相关的各种风险中，冷藏和过期相关问题比污染、盗窃和假冒更令人担忧。在报告的缓解方法中没有单一方法突出，尽管受访者似乎不断探索替代供应商和包装、运输和存储方法（特别是，他们提到持续对运输服务提供商进行质量审核、安全包装、跟踪系统、多元化、库存管理软件等）。超过80%的受访公司在多个地点存储库存，这些地点大多数情况下选择靠近制造地点或运营成本较低的地点。一旦成品转移到分销商控制下，只有25%的受访者不关注分销商的风险，但只有20%对其分销商风险的可见性有信心，这表明一个潜在改进的关键领域。
调查受访者
结论与下一步
本调查为生物制药行业当前的风险管理和风险缓解策略状况提供了初步见解。在随后的调查中，BOI团队打算探索进步企业目前采用的具体风险缓解方法和指标，以更好地了解哪些指标、工具和方法特别有用。同时，生物制药行业内显然需要能够考虑该行业特定特征的分析工具和方法，并利用可用的大量数据帮助管理者做出更严格、知情、基于模型的决策，以管理和缓解该行业面临的复杂风险组合。
参考文献
- Ernst & Young, "Beyond Borders: Global Biotechnology Report," 2007.
- R. Johnson and P. Kaminsky, "Biopharmaceutical Operations: Developing the Science," PharmaFocus Asia 9 (2008).
Phil Kaminsky 是加州大学伯克利分校运营研究和工业工程教授，也是CEL迪生物制药运营计划主任，kaminsky@berkeley.edu。Jiyang Liu和Julia Olsen-Claire在CEL迪生物制药运营计划工作。
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