摘要
背景：多发性硬化症（MS）是一种中枢神经系统的慢性炎症性疾病，可导致身体和认知残疾、疲劳、抑郁和睡眠障碍，所有这些都可能损害生活质量（QoL）。虽然身体残疾对生活质量的影响广为人知，但认知障碍、疲劳和睡眠质量的相对贡献尚未完全明确。目标：评估多发性硬化症患者（PwMS）中生活质量与身体和认知残疾、睡眠质量、疲劳和抑郁之间的关系，并探索复发型和进展型之间的表型特异性差异。方法：在这项单中心横断面研究中，112名PwMS接受了身体评估（EDSS、MSFC）、认知测试（SDMT、PASAT、MoCA、MMSE）和QoL评估（MSIS-29、EQ-5D、EQ-VAS、MSNQ）。29名患者的子集还完成了匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）、埃普沃斯嗜睡量表（ESS）、修正版疲劳影响量表（MFIS）和贝克抑郁量表（BDI）。进行了相关性和组分析。结果：进展型MS患者表现出更大的身体残疾（平均EDSS 5.8对2.6，p<0.001）、较差的认知表现和较低的生活质量。在整个队列中，QoL与身体残疾（EDSS）和认知表现（SDMT）强相关，身体测量显示出更强的关联。在复发性MS中，身体和认知障碍与降低的QoL相关，而在进展型MS中，身体残疾占主导地位。在睡眠子组中，PSQI评分较差、睡眠潜伏期较长和白天嗜睡与更高的疲劳（MFIS）、抑郁症状（BDI）和降低的QoL（MSIS-29、EQ-5D）相关。结论：MS中的QoL反映了身体残疾、认知障碍、疲劳、抑郁和睡眠质量差的综合负担，具有表型特异性模式。虽然身体残疾是进展型MS中QoL的主要决定因素，但认知缺陷尤其是处理速度减慢在复发性MS中起重要作用。包括睡眠和情绪筛查在内的综合、多维度评估可能支持MS中的个体化管理策略。
关键词：多发性硬化症；生活质量；认知障碍；身体残疾；疲劳；睡眠质量；抑郁；患者报告结局
1. 引言
生活质量的概念反映了个人对生活的意义和评价。它可能源于个人对自身生活的全面评估，取决于人类需求（包括健康）的和谐满足。在医学中，生活质量是指个人的身体、心理和社会福祉，以及其执行日常活动的能力。
多发性硬化症（MS）是一种中枢神经系统的慢性炎症性疾病，是年轻人中最常见的神经系统疾病，发病通常发生在第二至第四十年。MS导致这一人群中出现身体和认知残疾，对个人生活和社会产生重大影响。轴突损失是疾病进展的重要组成部分，是该疾病中残疾现象的基础。因此，评估该人群的生活质量很重要，因为它反映了疾病对个人层面影响的程度。
近年来，MS的发病率和患病率有所增加，即使在以前被认为低风险的地区也是如此。这一趋势与诊断过程中必不可少的辅助检查技术的改进相关，以及诊断标准的改进和修订。
为量化神经损伤，临床量表用于测量临床损伤程度并评估治疗反应（特别是在临床研究中）。使用最广泛的临床量表是1983年由J. Kurtzke开发的扩展残疾状态量表（EDSS），该量表基于第二次世界大战退伍军人的临床经验，测量不同功能尺度上的残疾。
然而，EDSS未能充分捕捉MS患者中40%以上存在的认知障碍，这促使1999年开发了更复杂的量表——多发性硬化功能复合量表（MSFC）。MSFC由三个子量表组成，分别评估下肢功能（25英尺行走计时测试，T25FW）、上肢功能（九孔插板测试，9HPT）以及关于注意力、工作记忆和数学计算领域的认知表现（节拍听觉序列加法测试，PASAT）。
MS中频繁认知功能障碍的早期临床观察导致开发了更具体的工具来评估各种认知领域。其中之一是国际MS认知评估简表（BICAMS），由符号数字转换测试（SDMT）、加州语言学习测试-II（CVLT-II）和修订版简式空间记忆测试（BVMT-R）组成。
MS中的认知障碍通常始于注意力和信息处理速度的缺陷，并可能发展为工作记忆、规划和决策方面的困难。随着疾病进展，这些缺陷往往会恶化，与疾病持续时间、身体残疾增加和认知储备减少相关。
蒙特利尔认知评估（MoCA）等客观工具在多项研究中证明可用于识别MS中的认知功能障碍。MoCA在多种神经系统疾病中得到广泛验证和使用。另一种常用筛查工具是简易精神状态检查（MMSE），它通过评估定向、注意力、记忆、语言和视空间技能来提供认知状态的一般评估。尽管MMSE在检测细微认知缺陷（特别是在MS早期或轻度病例中）方面不如MoCA敏感，但由于其简单性和熟悉性，它在临床环境中仍是一种常用工具。
认知的主观变化也可以通过自我报告工具如多发性硬化神经心理学问卷（MSNQ）来捕捉，该问卷评估患者在过去三个月中感知到的认知状态变化。
MS中的生活质量通常通过自我报告问卷来评估，旨在捕捉与疾病相关的多种缺陷。最常用的包括多发性硬化影响量表（MSIS）和修正版疲劳影响量表（MFIS）。MSIS-29评估患者在过去两周内感知到的MS对日常生活的影响，总分在29至145之间。MFIS评估过去四周内经历的疲劳，涵盖身体、认知和心理社会维度，总分范围为0至84。
除了MS特定工具外，欧洲生命质量五维度指数评分（EQ-5D）——一种由EuroQol小组开发的一般健康相关生活质量问卷——也被使用。它评估五个健康维度的不同损伤水平（3-5级）：行动能力、自我护理、日常活动、疼痛/不适以及焦虑/抑郁。除了这些问题外，患者还会给自己打0到100分，分数越低表示健康状况越差，分数越高表示健康状况越好——即欧洲生命质量视觉模拟量表（EQ VAS）。
睡眠是日常福祉的基本组成部分，在MS患者中经常受到干扰，尤其是与疲劳相关，而疲劳是常见报告的症状。最近的研究支持PwMS中存在睡眠模式受损。
睡眠质量由个人对其睡眠体验的主观满意度定义。它包括睡眠效率、潜伏期、持续时间和睡眠开始后觉醒频率等参数。匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）是一种经过验证的自我报告工具，广泛用于评估这些睡眠方面。睡眠不佳的白天后果通过埃普沃斯嗜睡量表（ESS）来捕捉，这是一份测量白天嗜睡的自我报告问卷。其分数范围为0至24，分数超过13表示中度嗜睡，超过16表示重度嗜睡。
抑郁与PwMS中的睡眠障碍和疲劳密切相关，这些症状中的每一个都可能相互影响和放大。这种三联征通常会形成一个复杂的组合，可能显著影响生活质量。在可用工具中，贝克抑郁量表（BDI）是评估PwMS抑郁症状严重程度最实用和广泛使用的自我报告工具之一。它提供了一种快速、标准化和敏感的抑郁测量方法，有助于其识别并与疲劳和睡眠质量差等其他症状相关联。
重要的是，所有这些特征——身体残疾、认知功能障碍、疲劳、睡眠障碍、抑郁和生活质量受损——最终都与多发性硬化症的基础神经病理特征相关联：轴突损伤。由炎症性脱髓鞘和神经退行性过程引起的轴突损伤代表了MS临床症状和长期神经残疾的关键驱动因素。因此，评估MS中的生活质量和认知功能不仅反映了症状负担，还间接捕捉了轴突损伤和疾病进展的程度。
2. 材料与方法
2.1 研究目标
本研究的主要目标是评估多发性硬化症患者（PwMS）的自我报告生活质量，特别是与通过多种神经心理学测试评估的认知障碍相关。我们旨在确定在疾病的不同临床表型中，认知和身体残疾之间是否存在生活质量差异。
我们对代表性的PwMS队列进行了全面和客观的评估。身体残疾使用扩展残疾状态量表（EDSS）和多发性硬化功能复合量表（MSFC）的身体子量表进行量化，而认知障碍则使用标准化测试如符号数字转换测试（SDMT）、节拍听觉序列加法测试（PASAT）、蒙特利尔认知评估（MoCA）和简易精神状态检查（MMSE）进行评估。
研究的第二个目标是使用匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评估MS对睡眠质量的影响，并使用埃普沃斯嗜睡量表（ESS）评估白天嗜睡。此外，我们调查了与睡眠障碍和其他相关临床因素（如疲劳和抑郁）的相关性。疲劳及其子成分使用修正版疲劳影响量表（MFIS）进行评估，而抑郁症状则使用贝克抑郁量表（BDI）进行评估。
我们通过分析过去一个月的睡眠参数（包括睡眠和醒来时间、总睡眠持续时间、睡眠潜伏期和夜间干扰（如疼痛或夜尿））对PwMS的睡眠进行了定量和定性评估。这些变量与使用经过验证的专用量表测量的身体和认知残疾、抑郁严重程度、白天嗜睡和疲劳水平一起进行了评估。
2.2 伦理考虑和数据收集
所有临床评估都是患者年度随访的一部分。数据来自国家多发性硬化症项目记录。神经学评估和问卷填写在任何临床复发之外进行，且未使用皮质类固醇治疗，确保结果反映了疾病的稳定阶段。
研究方案根据《赫尔辛基宣言》进行。由于仅分析匿名数据，因此免除了患者同意。该研究是单中心的，在Elias大学急诊医院进行。
2.3 方法
- 研究人群
为解决PwMS生活质量的多个方面——一种临床表现高度异质的疾病——我们分析了Elias大学急诊医院多发性硬化中心数据库中的临床和人口统计数据，这是一个单中心队列。评估分两个阶段进行，如图1所示。
在初步评估中，患者接受了全面的临床评估，包括使用EDSS评分测量身体残疾。通过MSFC的身体子测试评估运动功能，特别是用于下肢功能的T25FW和用于上肢功能（优势手和非优势手）的9HPT。
认知评估包括一般和MS特定工具。使用MoCA和MMSE评分进行一般认知功能筛查。为专门捕捉MS中经常受影响的认知领域，我们还进行了PASAT和SDMT评分。
为评估生活质量，我们使用了不同的自我报告问卷。使用EQ-5D指数评分和EQ VAS量表评估一般健康相关生活质量。使用MSIS-29量表测量疾病对生活质量的特定影响。为识别自我感知的认知困难，患者完成了MSNQ问卷。
患者根据临床表型分为两类：复发型，包括临床孤立综合征（CIS）和复发缓解型多发性硬化症（RRMS），以及进展型，包括继发进展型多发性硬化症（SPMS）和原发进展型多发性硬化症（PPMS）。
总共纳入112名患者：77名女性和35名男性。其中87名被归类为复发型，25名为进展型。
- 睡眠子研究
为评估睡眠质量，29名MS患者完成了PSQI指数和ESS量表。额外评估包括MFIS量表和贝克抑郁量表（BDI），以更好地定义MS中睡眠质量、疲劳和抑郁之间的联系。
2.4 数据分析
使用统计软件包（SPSS 26.0版）进行数据采集、集中和统计分析，而手稿则使用Microsoft Word 2020撰写。
应用了以下分析和描述性统计方法：皮尔逊相关系数——评估两组定量变量之间的直接或反比关系；Levene双样本t检验——比较两组之间的均值；以及方差分析参数检验——分析因变量与独立变量多个类别的关系。
3. 结果
3.1 人口统计学和临床特征
该研究包括112名诊断为MS的患者：77名女性（68.7%）和35名男性（31.3%），平均年龄为38.1岁（范围16-60岁）。总共87名患者（77.7%）被诊断为复发型MS（CIS或RRMS），而25名患者（22.3%）患有进展型MS（SPMS和PPMS）（表1）。
整个队列的平均EDSS评分为3.34（范围0-7.0），女性显示出略高的残疾（平均EDSS 3.4） compared to 男性（平均EDSS 3.3）。复发型的残疾显著较低（平均EDSS 2.6）， compared to 进展型（平均EDSS 5.8）。
3.2 身体残疾和认知功能
在整个队列中，EDSS和认知测试评分之间观察到显著的负相关（p=0.0001），表明身体残疾增加与认知表现较差相关。最强的相关性见于EDSS-SDMT（r=-0.587）和EDSS-PASAT（r=-0.466）（表2）。
3.3 QoL和自我报告测量
MSIS-29与MSNQ（r=0.622）和EQ-5D（r=0.825）呈正相关，与EQ VAS（r=-0.774）呈负相关。较高的感知疾病负担与较低的自我评估健康相关（表3）。
3.4 QoL、身体残疾和认知功能
身体和认知障碍都与QoL结果相关（表4）。总体而言，身体残疾测量（EDSS、T25FW、9HPT）显示出更强的相关性。认知测试（SMDT、PASAT）也显著相关，特别是与MSIS-29和EQ-5D。
3.5 复发型与进展型亚组——QoL、身体残疾和认知功能
进展型MS（2）患者在所有认知测试（SDMT、PASAT、MoCA和MMSE）上的得分均低于复发型MS（1），并报告了更大的QoL损害（MSIS-29、EQ-5D、EQ VAS、MSNQ）（表5）。
在复发型MS中，残疾评分（EDSS）与认知测试测量（SDMT、PASAT、MMSE）相关。MoCA显示出趋势（p=0.053），未达到统计显著性（表6）。QoL与身体和认知残疾测量均相关（表7）。
在进展型MS中，残疾评分和认知测试之间没有统计学上显著的相关性，可能是由于样本量较小（表6）。QoL主要与EDSS相关，而与认知测试的关联未达到统计显著性（表7）。
3.6 睡眠质量子组分析（29名患者）
29名患者（32.48%，21女：8男）的子组，患有复发型MS，完成了睡眠质量（PSQI）、白天嗜睡（ESS）、疲劳（MFIS）和抑郁（BDI）的额外问卷。
在该子组中，MSIS-29与MFIS总分（p=0.0002）、BDI（p<0.001）、睡眠评分（ESS p<0.001，PSQI p=0.005）相关，而EQ-5D仅与MFIS、BDI和PSQI相关，EQ VAS与MFIS和BDI相关（表8）。
ESS与PSQI（p=0.0001）和MFIS总分（p=0.0001）呈正相关。MFIS与PSQI（p<0.0001）相关。
BDI与ESS（p=0.003）和MFIS总分（p<0.0001）、睡眠潜伏期（p=0.002）和就寝时间（p<0.0001）相关。
3.7 睡眠障碍的方差分析
进一步对与睡眠潜伏期和睡眠维持相关的PSQI问题进行了方差分析（过去一个月中无事件、少于1次事件、1-2次事件和每周3次或更多事件）。每周入睡困难≥3次的患者在MSIS-29（p=0.0005）、BDI（p=0.0006）、ESS（p=0.003）和MFIS（身体p=0.003和认知p=0.0002）上报告了显著更高的分数（表9a）。
夜间觉醒也与抑郁增加（BDI，p=0.0007）和疲劳（MFIS总分，p=0.0001）相关（表9b）。在大多数情况下，这些觉醒归因于夜间干扰，如疼痛或夜尿。
4. 讨论
我们的研究组的人口统计学和临床特征与MS中已知的流行病学模式一致。女性占病例的大多数，男女比例为2.2:1，平均年龄为38.1岁。这与全球数据显示女性发病率较高一致，特别是在疾病的复发形式中。值得注意的是，在进展型MS组中观察到更高比例的男性（40%） compared to 复发型组（28.7%），强化了先前的观察，即男性性别可能与更具侵袭性的疾病过程和更差的预后相关。平均EDSS评分3.3反映了中度身体残疾的人群。亚组分析显示，进展型MS患者（平均EDSS=5.8） compared to 复发型MS患者（平均EDSS=2.6）有显著更高的残疾负担，与预期的疾病轨迹和先前发表的数据一致。
我们的研究结果表明，MS患者的生活质量受到身体和认知残疾的影响， regardless 用于自我报告的工具——无论是通用测量如EQ-5D（包括VAS评分）还是疾病特定工具如MSIS-29和MSNQ。这与先前的研究一致， yet 我们的分析通过全面和客观地评估身体（EDSS、MSFC）和认知（SDMT、PASAT、MoCA和MMSE）功能，并将其与患者感知的QoL相关联，使自己与众不同。
与专注于一个维度的其他研究相比，我们的方法提供了多方面的视角，结合了临床医生和患者报告的结果。
它证实了MS的多维负担，整合了身体残疾、认知功能障碍、疲劳、抑郁和睡眠障碍，所有这些都导致QoL降低。
在复发型MS中，QoL显著受到身体和认知缺陷的影响，特别是早期认知变化，如信息处理速度降低和工作记忆受损。然而，在进展型MS中，QoL more strongly related to 身体残疾，尽管缺乏显著的认知关联可能反映了亚组分析（n=25）中统计功效有限，可能存在II型错误风险，而非效应的缺失。这些发现支持在患者管理和康复策略中区分MS表型的临床相关性。
疲劳、睡眠质量差和抑郁在我们的研究中形成了一个 strongly interrelated cluster。这种三联征在先前的MS研究中已有报道， may share underlying mechanisms 如神经炎症、下丘脑功能障碍、昼夜节律紊乱和神经递质调节受损。这些症状的高表达 may contribute disproportionately to QoL降低，independent of 身体残疾。临床上，这强调了在PwMS中 integrated screening 和管理情绪、疲劳和睡眠障碍的重要性。
在我们的研究中，睡眠质量（使用PSQI和ESS评估）被发现受损，与 recent evidence 一致。尽管受限于样本量小，我们的分析表明睡眠质量差的多因素起源，涉及疼痛、夜尿、疲劳和情绪障碍。此外，先前研究表明，睡眠调节脑区（如下丘脑和脑干）的病变位置和轴突损伤 may contribute to this clinical picture。除了这些临床和结构贡献者外， growing evidence suggests that 睡眠障碍本身 may exacerbate 神经退行性变并加速认知 decline，通过神经炎症增加和突触可塑性改变等机制。睡眠 thus emerged as a potentially modifiable factor 影响MS结果。我们的研究结果（仅限于小样本）与 emerging literature 一致，并强化了将睡眠评估和管理整合到 comprehensive MS care 中的必要性。
MSIS-29被证明特别有价值，因为它包含了传统残疾量表 often omitted 的维度，如疲劳、睡眠障碍和抑郁症状。这支持了其作为临床和研究环境中 comprehensive QoL measure 的效用。
与先前文献一致，抑郁症状在报告白天嗜睡和身体及认知疲劳水平较高的患者中更为普遍。抑郁不仅直接影响QoL，还 serving as a significant mediator of poor sleep quality，与睡眠碎片化和睡眠潜伏期延长相关。我们的研究结果强调了 routine assessment 和管理MS护理中情绪和睡眠障碍的必要性。
该研究的优势包括其 broad、multidimensional design，整合了使用客观临床测试（EDSS、MSFC和认知电池）和 validated self-report questionnaires（EQ-5D、MSIS-29、MFIS、PSQI和MSNQ）的全面评估。这种综合方法 enables integration of physical、cognitive、sleep and mood domains，并允许表型特异性分析，区分认知和身体残疾对复发型 compared to 进展型MS中QoL的相对贡献。使用多种认知工具，包括MoCA和MMSE，加强了认知评估的可靠性。
然而，必须承认 several limitations。首先， without longitudinal follow-up 的横断面设计 may limit the ability to assess causal relationships 或 limit conclusions regarding the long-term progression of symptoms。其次，单中心设计 may limit the possibility of generalizing to broader or more diverse populations with different care settings、ethnic backgrounds 或 health systems。第三，睡眠 focused analysis restricted to a small subgroup of 29 patients，降低了分析睡眠相关相关性的统计功效，并增加了II型错误的风险。此外，睡眠、疲劳和抑郁的数据并非对所有患者都可用，限制了亚组分析的功效。第四，未对多次测试进行校正，增加了假阳性关联的可能性。第五，表型之间样本量不均（25例进展型 vs. 87例复发型）降低了亚组比较的统计功效。第六， several important covariates，包括疾病持续时间、合并症和治疗类型，未 fully available， may have influenced associations。最后， neuroimaging data 的缺失 prevents direct correlation between lesion burden、axonal injury 和临床结果。
尽管如此，观察到的认知和身体残疾与QoL降低之间的关联，特别是与疲劳、情绪和睡眠障碍相关，与 both inflammatory and neurodegenerative mechanisms（尤其是轴突损伤）在MS相关残疾进展中起 central role 的概念一致。轴突损伤 underlies both physical disability and cognitive decline，强化了对神经保护和多维策略在MS管理中的需求（图2）。
5. 结论
本研究强调了多发性硬化症中身体残疾、认知障碍、疲劳、抑郁和睡眠质量之间复杂且相互依赖的关系。MS中的生活质量 not determined by a single factor but reflects the cumulative burden of multiple domains。
虽然身体残疾仍然是进展型MS中的主要决定因素，但认知缺陷，特别是信息处理速度减慢，在复发形式中起 more significant role。重要的是，我们的探索性子研究结果表明，睡眠质量差、疲劳和抑郁形成了一个紧密联系的三联征，进一步加剧了患者报告的负担。
在生物学层面，这些多维障碍 can be understood as converging consequences of axonal injury，MS的关键病理特征。这种统一机制强调了神经保护策略的必要性，同时也证明了多维临床评估的合理性。
鉴于MS的多因素负担，我们建议 routine use of comprehensive assessment tools，along with EDSS for physical disability，使用MSIS-29和EQ-5D等患者报告结果 for QoL，SDMT或MoCA for 认知筛查，PSQI和ESS for 睡眠评估，MFIS for 疲劳评估，以及BDI for 抑郁评估。
such a streamlined protocol could be administered annually，guiding individualized、multidisciplinary interventions targeting not only motor but also non-motor determinants of QoL。
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