科学家们发现了一种不寻常的脑细胞类型，这种细胞可能在进行性多发性硬化症(MS)中发挥关键作用，很可能导致了该疾病的持续性炎症特征。
今天在《神经元》杂志上报告的这一发现，是理解驱动该疾病的复杂机制的重要一步，并为研究更有效的治疗方法提供了新的前景，这对于这种致残性疾病具有重要意义。
多发性硬化症是一种慢性疾病，免疫系统错误地攻击大脑和脊髓，干扰大脑与身体之间的通信。虽然许多人最初会经历复发和缓解期，但相当一部分患者会过渡到进行性MS阶段，这一阶段的特点是神经功能持续下降，治疗选择有限。
为了模拟疾病中的情况，英国剑桥大学和美国国家老龄化研究所的研究人员从进行性MS患者身上提取皮肤细胞，并将它们重新编程为诱导性神经干细胞(iNSCs)，这是一种能够分裂并分化为各种类型脑细胞的未成熟细胞。
通过这种"培养皿中的疾病"方法，研究团队观察到，培养的脑细胞中有一部分以某种方式恢复到更早的发育阶段，转变成一种被称为放射状胶质样(RG-like)细胞的不寻常细胞类型。值得注意的是，这些细胞具有高度特异性，在源自进行性MS患者的iNSC系中出现的频率比对照组高出约六倍。因此，它们被指定为疾病相关放射状胶质样细胞(DARGs)。
这些DARGs表现出放射状胶质细胞的特征——放射状胶质细胞是在大脑发育过程中作为支架的特化细胞，具有分化为各种神经细胞类型的能力。本质上，它们既作为结构支持，又作为基本的构建模块，对于大脑的正常发育至关重要。出乎意料的是，DARGs不仅恢复到"婴儿"状态，还表现出早衰或衰老的特征标志。
这些新发现的DARGs具有独特的表观遗传谱型——调节基因活性的化学修饰模式——尽管影响这种表观遗传景观的因素仍不清楚。这些修饰导致对干扰素（免疫系统的"警报信号"）的过度反应，这可能有助于解释在MS中观察到的高水平炎症。
"进行性MS是一种真正毁灭性的疾病，有效的治疗方法仍然难以捉摸。我们的研究揭示了一个以前未被重视的细胞机制，似乎对导致疾病进行阶段的慢性炎症和神经退行性变至关重要。
本质上，我们发现的胶质细胞不仅功能失调——它们还主动传播损伤。它们释放炎症信号，促使附近脑细胞过早衰老，助长了加速神经退行性的有毒环境。"
剑桥大学临床神经科学系教授Stefano Pluchino，共同高级作者
研究团队通过与进行性MS患者的人类数据进行交叉验证来证实他们的发现。通过在单细胞水平上分析基因表达模式——包括探索MS死后脑组织中RNA空间背景的新数据——他们证实DARGs特异性地定位于慢性活动性病变区域，即大脑中受损最严重的区域。重要的是，DARGs被发现在炎症免疫细胞附近，支持它们在协调进行性MS特征的破坏性炎症环境中的作用。
通过在体外隔离和研究这些驱动疾病的细胞，研究人员旨在探索它们与其他脑细胞类型（如神经元和免疫细胞）的复杂相互作用。这种方法将有助于解释导致进行性MS疾病进展的细胞间通讯，为潜在的致病机制提供更深入的见解。
剑桥大学临床神经科学系的该研究共同首席作者Alexandra Nicaise博士补充道："我们现在正在努力探索DARGs背后的分子机制，并测试潜在的治疗方法。我们的目标是开发能够纠正DARG功能障碍或完全消除它们的疗法。
"如果我们成功，这可能会带来首个真正改变进行性MS病程的疗法，为成千上万患有这种致残性疾病的人带来希望。"
迄今为止，DARGs仅在少数几种疾病中被发现，如胶质母细胞瘤和脑海绵状血管瘤（异常血管簇）。然而，这可能是因为科学家们至今缺乏找到它们的工具。Pluchino教授及其同事相信，他们的方法可能会揭示DARGs在其他形式的神经退行性疾病中也扮演着重要角色。
这项工作得到了医学研究理事会、惠康信托基金会、国家MS协会、FISM-意大利多发性硬化症基金会、欧洲多发性硬化症治疗和研究委员会(ECTRIMS)、国家老龄化研究所、英国痴呆症研究所、奥地利科学基金FWF、英国MS协会卓越中心、Bascule慈善信托基金和Ferblanc基金会的资助。
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