Ensem Therapeutics公司是一家利用其独特的动力学集合平台开发创新小分子精准药物的先驱企业，专注于肿瘤学领域的药物发现与开发。近日，该公司宣布在其ETX-636的一期/二期临床研究中完成了首例患者的给药。ETX-636是一种潜在同类最优的新型变构泛突变选择性PI3Ka抑制剂和降解剂。
“在ETX-636首次人体试验中完成首例患者给药是我们的一项重要里程碑，”Ensem Therapeutics首席医学官Ron Peck表示。“突变型PI3Ka是多种癌症中的关键致癌驱动因子，包括高达40%的激素受体阳性（HR+）/HER2阴性晚期乳腺癌。尽管第一代PI3Ka抑制剂验证了PI3Ka作为治疗靶点的有效性，但抑制非突变型PI3Ka所带来的毒性问题凸显了开发更好疗法的重要性。ETX-636通过一种新颖的变构机制抑制并降解肿瘤中的突变型PI3Ka，同时保留正常组织中的野生型PI3Ka，从而可能提供更优的耐受性，同时实现强大的抗肿瘤效果。”
ETX-636正在携带激活型PI3Ka突变的肿瘤患者中进行评估，其中包括乳腺癌患者。该药物在进入临床前的研究中展现了对所有突变型PI3Ka的优越效力和选择性，同时避免影响野生型PI3Ka。
Ensem Therapeutics的首席执行官Shengfang Jin补充道：“Ensem Therapeutics致力于为患者带来创新的精准肿瘤学疗法。我们很高兴能够展示ETX-636的临床潜力，它在临床前研究中表现出比同类别其他化合物更为优越且差异化的特性。首位患者的给药标志着Ensem Therapeutics第二款新型口服抑制剂进入临床阶段。此外，我们还期待在2026年提交更多管线项目的IND申请。”
这项首次人体试验的一期/二期研究将评估ETX-636在携带PI3Ka突变的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学以及初步抗肿瘤活性。首例患者于2025年4月在美国FDA批准的IND下，在START San Antonio（Amita Patnaik）机构接受给药。ETX-636将以单药形式给药，同时也将与氟维司群联合使用。氟维司群是一种选择性雌激素受体降解剂，已被批准用于治疗晚期HR+/HER2-乳腺癌。
ETX-636的设计旨在最佳地结合到PI3Ka催化亚基p110a中的特定变构位点。该变构位点已被证明可以选择性抑制所有激活型突变PI3Ka，包括热点激酶域和螺旋域PI3Ka突变，同时保留野生型PI3Ka。由于ETX-636对突变型PI3Ka的高度选择性，相较于非突变选择性PI3Ka抑制剂，其引发高血糖和其他与野生型PI3Ka相关的不良事件的风险显著降低。除了对突变型PI3Ka催化活性的强大抑制作用外，ETX-636还能通过蛋白酶体依赖性途径降解突变型PI3Ka，而不会影响野生型蛋白（这是其他泛突变变构抑制剂所不具备的特性）。这种双重作用机制实现了深度且持久的通路抑制，并在激酶域和螺旋域PI3Ka突变乳腺癌异种移植模型中，无论是单药还是与氟维司群联合使用（无论是否联合CDK4/6抑制剂），均诱导了显著的肿瘤消退。在临床前毒理学研究中，ETX-636在预测的人体有效剂量下并未干扰葡萄糖稳态。
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