据估计，全球有超过500万人患有溃疡性结肠炎，这是一种慢性结肠炎症，其发病机制尚未完全研究清楚。一项由格拉茨医科大学和格拉茨大学的研究人员参与的国际新研究在该疾病的发病机制方面取得了突破性的发现。
发表在《自然通讯》杂志上的论文显示，不仅活的肠道细菌，而且它们的小囊泡（小的细胞外囊泡），这些囊泡被抗体包裹，也显著地促进了结肠的慢性炎症。
肠道中的特洛伊木马：细菌如何引发炎症
当前研究的重点是细菌外泌体（BEVs）。这些囊泡只有几纳米大小，由肠道细菌产生。这些囊泡包含不同的细菌成分，包括促炎物质如脂多糖（LPS）、蛋白质或DNA片段。
“BEVs可以被认为是一种分子通信系统：通过它们，细菌影响其环境——也影响人体的免疫系统，”格拉茨医科大学胃肠病学家Christoph Högenauer解释说。
来自格拉茨医科大学、格拉茨大学及其国际合作伙伴的研究人员现在发现，在溃疡性结肠炎患者中，许多这些囊泡在肠道中被一种特定的抗体——免疫球蛋白A（IgA）包裹。IgA通常有助于保护肠道黏膜免受病原体侵害。在这种情况下，IgA似乎无意中加剧了炎症过程。
IgA包裹的囊泡选择性地与肠道中某些免疫细胞中存在的CD89受体结合。“这种接触可以触发特别强烈的炎症反应——可能在慢性炎症中起关键作用，”Högenauer说。
“这些囊泡就像小型特洛伊木马：它们携带炎症信号，并且由于IgA涂层而容易被免疫细胞识别和激活，”格拉茨大学分子生物学家Stefan Schild补充道。
免疫系统与微生物组——关键发现
在研究中，研究人员分析了溃疡性结肠炎患者的结肠液和组织样本以及健康对照组的样本。他们发现：
- 溃疡性结肠炎患者样本中IgA包裹的BEVs浓度很高
- 当具有CD89受体的免疫细胞接触到IgA BEVs时，会产生强烈的炎症反应
- 溃疡性结肠炎患者发炎的肠道黏膜中明显有更多的CD89阳性免疫细胞
- 在具有人类CD89受体的小鼠模型中，这些IgA BEVs显著加重了肠道炎症——而未修饰的小鼠或那些具有可溶性IgA的小鼠没有表现出这种反应。
这些发现明确表明，不仅是抗体本身或细菌本身，而是细菌囊泡和IgA涂层的结合才是慢性炎症的触发因素。
填补治疗缺口：研究将抗体纳入考虑
溃疡性结肠炎是最常见的慢性炎症性肠病之一。其发病率在全球范围内不断上升——尤其是在工业化国家。尽管现代疗法针对免疫系统，但许多患者对治疗有抗药性或出现复发。
Högenauer和Schild一致认为，新发现的IgA BEVs可能是填补这一缺口的关键。“我们的发现表明，这些细菌囊泡作为以前被忽视的炎症驱动因素发挥着关键作用——同时也提供了一个新的治疗靶点。”
未来可能会开发出阻止这些囊泡形成、IgA涂层或效应的疗法——例如通过中和抗体或阻断CD89。此外，数据还表明，应重新考虑之前放弃的针对B细胞或IgA的策略。
重新审视肠道微生物组
这项研究再次强调了肠道微生物组在慢性炎症性疾病中的重要性——但从另一个角度来看。“不仅仅是存在哪些细菌，还包括它们释放了什么以及这些信号如何被免疫系统解读，”Högenauer说。
“细菌囊泡——微生物组的产品，几乎没有受到关注——正在成为研究的焦点。它们在未来不仅在溃疡性结肠炎中，而且在其他免疫介导的疾病中也可能发挥重要作用，”Schild补充道。
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