宠物狗如何助力淋巴瘤研究突破

2018年，九只患有不同类型癌症的宠物狗参与了一项免疫治疗临床试验。这项治疗是通过改造一种名为水疱性口炎病毒的家畜病毒开发的。这种新药旨在刺激免疫系统攻击癌细胞。效果最好的是在两只患有T细胞淋巴瘤的拳师犬身上，它们在接受单次输注后暂时缓解。

狗试验的结果被提交给美国食品药品监督管理局（FDA）作为安全包的一部分，随后该机构批准了在T细胞淋巴瘤患者中进行该药物的研究。

这项研究是兽医和癌症研究人员之间合作努力的一部分，称为“比较肿瘤学”。这一努力的目标是利用一个鲜为人知但重要的事实：狗易患许多影响人类的癌症，包括一些血液癌症。

它们自然地发展这些癌症，不像实验室动物如小鼠和大鼠那样需要通过某种方式来诱导疾病。这使得狗成为许多人类癌症更为现实的模型。更重要的是，将宠物狗纳入临床试验可以实现双赢：狗可以提前获得尖端治疗方法，而药物开发者则可以获得重要见解和数据，这些数据可以用于人类试验。

某些类型的血液癌症在狗和人身上几乎相同，包括B细胞和T细胞形式的非霍奇金淋巴瘤（NHL）。在人类方面，由于抗体治疗利妥昔单抗（Rituxan）和嵌合抗原受体T细胞等免疫疗法的发展，NHL患者的预后近年来有了显著改善。尽管如此，人们对招募宠物狗进行各种研究的兴趣仍然很高，这些研究不仅旨在开发新药物和组合治疗策略，还旨在了解淋巴瘤的遗传和环境驱动因素。

“当我们看到人类医学领域的进展时，我们确实充满希望，认为我们可以开发出更多工具来对抗淋巴瘤，”宾夕法尼亚大学兽医学院的Nicola Mason教授说。“兽医、免疫学和肿瘤学界正在共同努力寻找更好的治疗方法。”

狗推动癌症基因和生物标志物的见解

尽管在人类NHL治疗方面取得了进展，但血液学研究人员仍在寻找新的见解，以改进治疗方法和预防措施，包括导致疾病发展、进展和治疗反应的遗传异常和其他生物标志物。狗在这方面继续发挥着重要作用。

了解淋巴瘤的基因组景观是比较肿瘤学研究的一个目标。例如，今年早些时候，一个由兽医和基因组研究人员组成的国际团队发表了一项研究，揭示了H3K27M基因中的特定突变可能与狗患弥漫性B细胞淋巴瘤的生存率低有关。虽然这种突变在NHL患者中并不常见，但在某些类型的儿童胶质瘤中很常见。

H3K27M异常特别有趣，因为它是一个“热点”突变，意味着它总是发生在相同的碱基对位置，并且在翻译成蛋白质时引起相同的变化，该研究的共同作者、瑞典乌普萨拉大学医学生物化学和微生物学系研究员Maja Louise Arendt解释道。

她补充说，一些研究人员正在追求针对热点突变的实验性疫苗，她认为狗的研究可以帮助这一努力。“即使发现的突变在狗和人类的同一种癌症中不起作用，狗仍然是有价值的比较模型，”她说。“而且转化研究将使两种物种受益，因为如果从研究中开发的疗法对一种具有突变的物种有益，那么有很大可能性也会对另一种物种有益。”

一些比较肿瘤学研究旨在了解癌症治疗的副作用。科罗拉多州柯林斯堡科罗拉多州立大学的兽医领导的一项研究检查了化疗药物长春新碱和泼尼松龙对接受淋巴瘤治疗的狗肠道微生物群的影响。这些药物是NHL主要治疗方案CHOP的一部分，通常会导致狗和人胃部不适。研究人员在经历了一周化疗后出现胃肠道并发症的狗中发现了几种肠道微生物群的变化。

进一步的研究可以帮助控制癌症治疗的副作用。“接受化疗的狗主人经常问我们是否可以通过改变来减少副作用，”科罗拉多州立大学弗林特动物癌症中心的临床试验主任Kristen Weishaar说。“如果我们能将微生物变化与显著副作用联系起来，然后恢复这些微生物以减轻影响，这是我们可以潜在地转化为人类的东西。”

从金毛寻回犬学习

对于研究狗淋巴瘤的科学家来说，最重要的资源之一是金毛寻回犬终身研究，这是一项由丹佛莫里斯动物基金会领导的纵向研究，收集了超过3000只金毛寻回犬的健康、环境和行为数据。2023年，该基金会宣布记录了金毛寻回犬队列中超过500例癌症病例，其中淋巴瘤是最常见的四种疾病之一。

参与研究的狗主人同意每年从他们的宠物身上采集生物学样本。他们还填写年度问卷，揭示宠物的饮食、生活方式和环境细节。

这些数据对研究环境因素对淋巴瘤风险影响的研究人员特别有用。“我们能够查看在狗患淋巴瘤前一年的情况，看看是否有任何特定的暴露或DNA损伤标记增加了它们的风险，”威斯康星大学麦迪逊分校兽医学院教授兼临床和转化研究助理院长Lauren Trepanier说。

Trepanier参与了使用金毛寻回犬终身队列数据的研究，以检查淋巴瘤与除草剂、水力压裂井、苯和其他化学来源之间的联系。去年发表的一项研究发现，所有研究的狗尿液中都检测到了除草剂草甘膦和2,4-D，而30只患有淋巴瘤的金毛寻回犬中有4只暴露于2,4-D的浓度足以对淋巴细胞造成潜在损害。

Trepanier说，虽然需要在更大的狗群中进行额外研究以确认环境暴露与淋巴瘤之间的关联，但她毫无疑问，所获得的见解将使人类受益。“狗比人类有更高的暴露量，因为它们赤脚走在草地上，舔自己的脚，滚在家庭灰尘中。我们知道淋巴瘤在狗身上发生得更早，”她说。“因此，如果我们能证明特定化学物质与狗的淋巴瘤之间的关联，这可能有助于我们理解不吸烟且没有其他非霍奇金淋巴瘤风险的人类是如何因环境暴露而面临风险的。”

管理金毛寻回犬终身研究的科学家们已经对所有3000只登记的狗进行了基因分型，并对一部分狗进行了全基因组测序，首席研究员Julia Labadie说。“现在研究人员正在使用这些数据进行全基因组关联研究，”她说。他们还在每年从狗身上采集的血液和尿液样本中寻找癌症生物标志物。“然后我们可以回顾过去，看看我们能在狗身上多早发现这些生物标志物，”Labadie说。这些发现可能导致新的早期检测淋巴瘤的方法，适用于狗和人。