肥胖、炎症与结肠癌：GLP-1的联系
安德鲁·考克斯（Andrew Cox），药学博士，工商管理硕士
主要发现
- GLP-1受体激动剂与结肠癌患者五年死亡率降低相关，尤其是BMI超过35的患者。
- 该研究利用了加州大学健康数据仓库的大型队列，重点关注2019年之前诊断的患者。
- GLP-1受体激动剂使用者的五年死亡率为15.5%，而非使用者为37.1%，在严重肥胖患者中显示出显著的生存益处。
- 次要分析表明，GLP-1受体激动剂使用者心血管事件和晚期结肠癌标志物的发生几率降低。
- 局限性包括GLP-1受体激动剂使用者数量少、回顾性方法可能导致的偏倚，以及依赖癌胚抗原(CEA)作为癌症分期的替代指标。
GLP-1受体激动剂显著降低严重肥胖结肠癌患者的五年死亡率，突显了除减重和抗炎之外的潜在益处。
根据最近发表在《癌症研究》(Cancer Investigation)上的一项研究，GLP-1药物的使用与五年死亡率降低显著相关，但这种保护作用仅在被归类为严重肥胖（BMI > 35）的患者中具有统计学意义。
尽管筛查、手术方法和靶向治疗有所改进，结直肠癌仍然是全球癌症相关疾病和死亡的最常见原因之一。许多患者预后不良，尤其是那些在晚期才被诊断的患者。
研究人员越来越多地关注代谢调节剂作为可能改变癌症进程的方法。GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAs）是一类最初为治疗2型糖尿病而开发的药物，因其有助于减重、改善心脏健康和减轻炎症而备受关注。尽管临床前研究表明其可能具有抗癌作用，但关于癌症结局的临床证据一直不足。
由加州大学圣地亚哥分校医学院的Raphael Cuomo博士（Ph.D.，M.P.H.）进行的研究旨在探究一个关键问题：GLP-1受体激动剂的使用是否会降低原发性结肠癌患者的五年死亡率，以及这种影响是否会根据BMI而变化？基于肥胖、代谢综合征与结肠癌进展之间的已知联系，作者提出GLP-1受体激动剂可能提供生存优势，特别是在BMI较高的患者中。
这项回顾性队列研究利用了加州大学健康数据仓库，这是一个涵盖多个医疗环境的电子健康记录系统。研究者确定了6,871名在2019年1月1日之前被诊断为原发性结肠癌的患者，以便进行完整的五年随访期。GLP-1受体激动剂暴露定义为在癌症诊断日期后五年内至少有一次记录的药物暴露，如司美鲁肽（semaglutide）、利拉鲁肽（liraglutide）、度拉鲁肽（dulaglutide）或替尔泊肽（tirzepatide）。
主要结局是五年全因死亡率。次要结局包括心血管事件（脑梗塞或心肌梗塞）的复合终点和晚期结肠癌标志物（如脓毒症、腹水、贫血）。BMI、癌胚抗原（CEA，一种肿瘤标志物）、年龄、性别和合并症（重度抑郁症、慢性肾病和骨质疏松症）被纳入以调整混杂因素。
研究发现生存率存在显著差异。GLP-1受体激动剂使用者的五年死亡率为15.5%，而非使用者为37.1%。在分析整个队列时，GLP-1受体激动剂的使用与五年死亡率显著降低相关。这种保护作用在多个模型中持续存在，包括完全调整模型（比值比[OR] = 0.282，95%置信区间[CI]：0.13-0.54）。然而，整个队列的时间-事件分析并未显示死亡时间存在统计学上显著的差异。
逻辑回归显示，GLP-1受体激动剂的使用与五年死亡率降低显著相关（OR ≈ 0.38），并且在调整BMI、CEA、人口统计学和合并症后，这种效应仍然存在。重要的是，按BMI分层的分析显示，生存益处仅限于严重肥胖（BMI ≥ 35）的患者。在这一亚组中，GLP-1受体激动剂的使用与五年死亡率和时间-事件结局的显著降低相关。最后，次要分析表明，GLP-1受体激动剂使用者心血管事件和晚期结肠癌标志物的发生几率降低，表明其益处超出了对肿瘤的直接影响。
Cuomo表示："在一项针对结肠癌患者的大规模真实世界队列研究中，我们观察到GLP-1受体激动剂的使用与显著降低的五年死亡率相关，尤其是在严重肥胖患者中。这些发现表明，现代代谢疗法不仅可能影响体重和血糖控制，还可能影响癌症诊断后的生存率，并强调了在此领域进一步研究的必要性。"
尽管如此，该报告也强调了局限性。GLP-1受体激动剂使用者数量有限（6,871名患者中仅103名）引发了关于可推广性的问题。回顾性方法和对电子健康记录的依赖可能会引入偏倚，而缺乏详细的癌症分期数据需要使用CEA作为疾病严重程度的替代指标。尽管存在这些局限性，敏感性分析验证了所观察到的相关性的稳健性。
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