摘要
身体质量指数（BMI）无法完全捕捉肥胖的代谢异质性。本研究表明，通过对1,408名个体进行深度多组学表型分析，定义了一种基于代谢组学的肥胖指标（metBMI），该指标能够捕捉跨器官系统的脂肪组织相关功能障碍。在外部队列（n = 466）中，metBMI解释了52%的BMI变异，并比其他组学模型更准确地反映了脂肪堆积情况。metBMI高于预期的个体患脂肪肝疾病、糖尿病、严重内脏脂肪堆积和衰减、胰岛素抵抗、高胰岛素血症和炎症的风险高出2-5倍，在减肥手术队列（n = 75）中，他们的体重减轻幅度减少了30%。这种致肥胖特征与微生物组丰富度降低、生态结构改变和功能潜力变化相关。由66种代谢物组成的检测组合保留了38.6%的解释力，其中90%与微生物组共同变化。中介分析揭示了一种双向的、以代谢物为中心的宿主-微生物组轴，由脂质、氨基酸和饮食衍生的代谢物介导。这些发现定义了一种与脂肪组织相连、与微生物组关联的代谢特征，该特征在分层心血管代谢风险和指导精准干预方面优于BMI。
主要内容
肥胖正日益被认识为一种慢性、多因素和进行性疾病，由过多脂肪堆积驱动，并导致组织、器官和全身水平的功能障碍。全球范围内，肥胖是2型糖尿病（T2D）的主要原因，也是心血管代谢疾病发病率和死亡率的重要贡献因素。然而，诊断仍然依赖于BMI——这一替代指标在捕捉个体心血管代谢风险方面能力有限。实际上，20-30%的T2D患者并不符合BMI定义的肥胖标准，而大量与异常BMI相关的全球心血管死亡发生在低于肥胖阈值的人群中。这促使人们呼吁改进诊断标准，以防止未被BMI识别的高风险个体得不到充分治疗。
尽管BMI可能遗漏与肥胖相关的功能变化，但多组学方法通过整合跨器官和系统的信号，提供了超越多余体重的代谢健康系统级读数，从而实现对肥胖相关风险和临床上有意义的肥胖异质性的更精确表征。循环代谢物，受宿主遗传、饮食和肠道微生物组影响，提供了超越体重的代谢健康系统级读数；致肥胖代谢物特征与未来T2D风险增加两倍、心血管事件增加高达五倍以及死亡率增加80%相关，这突显了代谢组学在早期风险分层方面的潜力。
肠道微生物组与宿主代谢相互关联，对健康个体中约15%的循环代谢物水平有贡献，在糖尿病前期和T2D中这一比例接近30%，多种微生物衍生代谢物被证实与心血管代谢风险有因果关系。相反，肠道微生物组多样性的变化高达60%可由循环代谢组解释，突显了双向的宿主-微生物代谢相互作用。在肥胖和相关代谢疾病中，细菌多样性降低，功能能力发生改变。因此，循环代谢组可能作为微生物组衍生信号的代理，其相互作用的破坏导致BMI谱系上的代谢异质性。
本研究通过机器学习和深度表型分析，整合了来自两个瑞典队列（n = 1,408和n = 466）的数据，包括基于计算机断层扫描的脂肪组织定量与代谢组学、蛋白质组学、基因组学和宏基因组学数据以及全面的临床、生活方式、饮食和身体活动测量。研究证明了metBMI能够捕捉BMI谱系上的代谢功能障碍，在独立队列中预测减肥手术反应，并揭示了可能与心血管代谢风险相关的微生物组-代谢组相互作用。这一综合框架推进了肥胖的精准表型分析，阐明了器官间和生物体间疾病通路，可能实现超越BMI定义阈值的更早、更有针对性的干预。
结果
基于多组学的肥胖建模
研究首先确定了哪些分子域（循环代谢组和蛋白质组、肠道宏基因组和饮食摄入）与肥胖及脂肪堆积最强烈相关。使用嵌套岭回归和10折交叉验证，训练了针对BMI、腰臀比（WHR）、腰围和计算机断层扫描衍生的内脏和皮下脂肪组织（VAT和SAT）面积的预测模型。
宏基因组组装基因组（MAGs）解释了中心性脂肪特征中相似比例的方差（腰围44%，VAT面积约50%），表明与内脏脂肪有共同联系。然而，对于BMI，代谢物解释的方差几乎是MAGs的两倍（60%对比30%），表明代谢组更好地代表了更广泛的与肥胖相关的过程。
在单个组学层中，循环代谢组为预测肥胖提供了最具生理信息的信号，特别是代谢物预测的BMI与真实测量的腰围和VAT及SAT面积等指标显示出明显更强的相关性。综合多组学模型实现了最高的整体预测性能，但各层之间的贡献并非累加，反映了重叠的分子信号。蛋白质组的预测性能次之，但其与中心性脂肪特征的关联较弱。
组间比较突显了代谢组更广泛的整合能力：代谢物解释了单个蛋白质高达76%的方差（中位数35%），而微生物组基因丰富度最好由代谢物解释（中位方差61%，蛋白质为44%）。这些结果强调了组学层之间的强协方差，并突显了代谢组作为临床相关整合器的核心作用。
解耦肥胖特征与BMI
为提高模型简洁性并解决共线性问题，研究使用与BMI最严格相关的267种代谢物训练了岭回归模型。所得metBMI与测量的BMI高度相关（Pearson's r = 0.62），在IGT-microbiota队列的保留测试集中解释了39%的BMI方差。
为捕捉BMI谱系上肥胖的代谢特征，研究提取了每位参与者的metBMI残差，校正了年龄、性别和BMI。残差显著高于（> +2.5）或低于（< −2.5）预期的个体被分别分类为HmetBMI和LmetBMI，各占队列的约10%。这些组表现出不同的代谢组特征。LmetBMI个体与正常体重个体聚集在一起，而HmetBMI个体与肥胖个体聚集，尽管BMI范围相似。
HmetBMI个体表现出代谢功能障碍的标志，包括更高的腰臀比、更严重的内脏脂肪面积和衰减、升高的甘油三酯、胰岛素抵抗、炎症、对反炎饮食的依从性较差以及肠道微生物组基因丰富度降低。这些模式在性别和BMI类别中一致，突显了metBMI捕捉了独立于体型的代谢风险。
一些HmetBMI和LmetBMI之间的差异是性别特异性的：较低的身体活动在男性中更为明显，而炎症升高和对反炎饮食的依从性差在女性中更为明显。关键区别因素，如较低的肠道微生物组基因丰富度、更明显的内脏脂肪衰减、胰岛素抵抗和胰岛素高分泌，在两种性别和BMI类别中均一致观察到HmetBMI，强调了高胰岛素血症、胰岛素抵抗和葡萄糖摄取/利用受损在代谢肥胖中的独特作用，超越了实际BMI。
这些发现在独立的瑞典心肺生物图像研究（SCAPIS）队列（n = 466）中得到复制，其中metBMI和BMI保持强相关（r = 0.72，R² = 0.52）。值得注意的是，该队列包含三倍于代谢综合征的患病率，11%在筛查时新诊断为T2D，以及更严重的血脂异常。在SCAPIS中，HmetBMI个体的地面真实BMI略高于LmetBMI（27.5 kg/m²对比26.2 kg/m²），但metBMI明显更高（中位数31 kg/m²对比23 kg/m²），并且具有更不利的心血管代谢特征。
临床风险分层和干预反应
为评估metBMI的预测效用，研究在SCAPIS队列中测试了它对六种心血管代谢结果的分类能力。metBMI在代谢综合征（MetS）、代谢功能障碍相关脂肪肝疾病（MASLD）、联合空腹和餐后血糖异常（CGI-T2D）和筛查发现的T2D方面表现出最强的预测性能。在仅metBMI模型中，每增加1个标准差的metBMI，预测的比值比显著且具有统计学意义（MetS：比值比=5.36；MASLD：比值比=4.95；CGI-T2D：比值比=2.40；筛查发现的T2D：比值比=2.6）。嵌套模型与仅BMI模型相比显示出显著改进的拟合度，表明metBMI捕捉了额外的疾病信号。
在调整传统风险因素后，metBMI仍然是MetS、MASLD和CGI-T2D风险的强而独立的预测因子。在独立的减肥手术队列（n = 75）中，基线metBMI残差与12个月后的BMI减轻呈负相关（r = -0.30，P = 0.008），尽管HmetBMI和LmetBMI之间的基线或随访BMI没有显著差异。这些发现突显了BMI和metBMI之间的分离：较高的BMI预测更大的体重减轻，而较高的metBMI残差预测更差的反应，表明metBMI捕获了BMI单独无法反映的代谢干预抵抗方面。
微生物组特征与肥胖特征
鉴于宿主代谢与肠道微生物组之间的联系，研究检查了metBMI及其残差如何与肠道微生物组多样性、生态结构、组成和功能相关。metBMI及其残差与基因丰富度的相关性比BMI更强且为负相关（ρ = -0.19，-0.24和-0.3）。在多变量模型中，添加metBMI消除了基因丰富度与359种代谢、饮食和炎症标记物之间的显著相关性，突显了metBMI作为器官间和生物体间相互作用的简洁总结。
HmetBMI和LmetBMI组表现出不同的微生物组群落结构。主坐标分析显示HmetBMI与肥胖和LmetBMI与正常体重的清晰组成分离和聚类，与观察到的代谢组模式一致。这些差异延伸到生态秩序，如网络分析所示。LmetBMI中观察到低相似性聚类和更密集、更模块化的联盟，而HmetBMI网络更稀疏，围绕与代谢功能障碍相关的分类群。
物种水平建模确定了774种与metBMI残差相关的分类群。在与其他脂肪堆积指标共享的104种物种中，100种主要由metBMI残差驱动，R. gnavus是唯一在所有特征中富集并与葡萄糖耐量受损和TyG指数相关的物种。
功能上，57种肠道微生物模块（GMMs）与metBMI残差独立于BMI或其他脂肪堆积特征相关。残差的特点是丁酸盐产生减少、甘露糖/甘油利用减少以及γ-丁基甜菜碱和三甲胺生成的三甲胺产生增加。即使在调整基因丰富度后，两种氢营养过程在metBMI残差上仍然显著——二氧化碳的甲烷生成减少和同乙酸生成增加——表明微生物二氧化碳和氢利用的转变，在HmetBMI中转化为乙酸或在LmetBMI中以甲烷形式消散。
代谢物介导的微生物组-表型相互作用
肠道细菌显著影响循环代谢组，在本研究中（中位数26%的个体间代谢物方差由MAGs解释）。鉴于代谢组和微生物组组成之间的强协方差，研究假设驱动metBMI特征的代谢物可能与微生物组密切相关。通过递归特征消除和LASSO，保留了66种最能捕获metBMI残差的代谢物。该简化组合解释了BMI方差的38.6%，与完整267种代谢物模型的性能（40%）相似，且明显高于包含年龄、性别、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、总胆固醇和胰岛素的模型（26%）。
在66种代谢物中，61种的微生物物种解释的方差比饮食或宿主遗传更多。与metBMI残差升高的代谢物包括多种鞘磷脂、神经酰胺和微生物脂肪酸衍生物，先前与胰岛素抵抗和T2D相关。相反，metBMI残差较低与3β-羟基-5-胆固醇酸酯、N-乙酰甘氨酸、吲哚丙酸和类胡萝卜素二醇相关，后两者是具有心血管风险和T2D保护作用的饮食依赖性细菌代谢物。
双向中介分析揭示了116条微生物组到表型的通路，由代谢物介导。Oscillospiraceae家族的细菌和Christensenellales通过抗炎和基于脂质的代谢物发挥保护作用。相比之下，与更高脂肪堆积指标和metBMI残差相关的细菌物种，如R. gnavus和耐氧/口腔细菌，通过消耗这些保护性代谢物发挥影响。
值得注意的是，发现了186条反向联系（表型到微生物组），涉及系统性炎症、饮食维生素B6和脂质特征在塑造微生物功能方面的作用。这些影响是直接的（147条联系），由代谢物介导（7条联系）或两者结合（32条联系），并与功能转变相关，包括甘油三酯和谷氨酰胺降解增加以及异化硝酸盐还原减少。
这些发现表明，metBMI残差捕获了一个双向的宿主-微生物组轴，表明循环代谢物不仅可作为微生物组组成的功能性代理，还介导了细菌物种对代谢风险表型的影响。这些微生物组-代谢组相互作用的破坏可能导致沿BMI谱系的亚临床脂肪堆积驱动变化中观察到的代谢功能障碍，独立于肥胖定义阈值。
讨论
本研究证明metBMI及其残差捕获了BMI谱系上的肥胖代谢特征。metBMI在与其他组学衍生的BMI模型比较中，更符合当前对肥胖的定义，强调中心性脂肪堆积而非传统BMI阈值。metBMI残差提供了代谢负担的精细测量，独立于测量的BMI，但与内脏脂肪分布、胰岛素抵抗和高分泌、葡萄糖耐量受损以及T2D和脂肪肝疾病的心血管代谢风险增加密切相关。
研究结果与其他先前努力相比表现良好。66种代谢物特征保留了267种代谢物全模型观察到的40%解释力的38.6%，并且残差与术后体重减轻较差相关，突显了该模型的临床效用。IGT-microbiota队列中的详细表型确定内脏脂肪组织（VAT）是metBMI的关键驱动因素。
肥胖代谢异质性的一个关键维度是其与肠道微生物组及其广泛代谢能力的关系。metBMI稳健地由微生物组组成捕获，几个特征代谢物由微生物产生或高度可由微生物特征预测。例如，肉桂酰甘氨酸介导了潜在的因果微生物组联系，降低了腰臀比，改善了胰岛素敏感性和降低了肝脏脂肪。
在与HmetBMI相关的改变的肠道微生物生态中，R. gnavus丰度增加，尽管个体间流行率稳定，与内脏脂肪面积密切追踪，与胰岛素抵抗和心血管风险相关。相比之下，更高的微生物多样性减弱了R. gnavus的促炎联系，表明其作为粘蛋白糖苷分解者的角色在低多样性肠道环境中可能更为明显。
研究还证实，Christensenellaceae富集并与产甲烷菌共存，这种微生物组合在LmetBMI中富集，并且比单纯的身体质量与代谢健康有更强的关联。Oscillospiraceae家族的几个未表征成员与有利的代谢特征和减少的炎症相关。
解开可量化的肥胖指标的影响并调整细菌基因丰富度后，metBMI残差主要与耐氧、兼性厌氧和口腔来源的物种相关，如Streptococcus anginosus，在队列中与全身炎症相关。尽管这些微生物特征也与质子泵抑制剂（PPIs）的循环水平相关，但它们与metBMI残差的关联在调整PPI使用后仍然存在，表明口腔分类群在肠道中的富集反映了内源性肠道共生菌的耗竭。
总之，肠道微生物组既反映又可能促成肥胖的代谢紊乱，特别是通过循环代谢物。metBMI特征捕捉了一系列临床相关特征，包括中心性脂肪堆积、胰岛素抵抗和高分泌、肾脏功能障碍、饮食组成和身体活动——这些特征不能完全通过人体测量或标准风险评估工具捕捉。
从转化角度看，使用大规模代谢物组合来推导致肥胖特征在临床环境中不切实际。研究结果表明，metBMI特征与胰岛素抵抗和高分泌紧密相关，并由内脏脂肪分布和细胞特征塑造。随着肥胖定义的演变，多组学工具如metBMI可以提供替代标记和对未定义疾病通路的机制见解。动态胰岛素抵抗和分泌指数是有希望的临床相关标记，对精准预防和治疗至关重要。
本研究为这一生物框架的实验验证和未来临床应用奠定了基础，可能有助于识别那些BMI正常但代谢风险高的"瘦胖子"群体，从而实现更精准的肥胖诊断和干预策略。
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