GLP-1受体激动剂治疗对肥胖患者导管消融后心房颤动复发的影响：真实世界数据分析 - 心脑血管

摘要

背景：

GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体激动剂（GLP-1RAs）最初为2型糖尿病血糖控制而开发，已显示出包括减重、改善内皮功能和减少炎症在内的多种心血管代谢益处。最新数据显示，它们可能通过调节心房基质和自主神经张力发挥潜在的抗心律失常作用。然而，它们对非糖尿病肥胖患者的影响尚未得到充分探索。本研究使用大型多中心数据库的真实世界数据，探讨GLP-1RA使用是否与肥胖患者导管消融后心房颤动复发减少相关。

方法：

我们使用TriNetX研究网络进行了一项回顾性队列研究，该网络包含来自超过1亿患者的去标识电子健康记录。符合条件的患者为2015年1月至2025年1月期间接受心房颤动（AF）消融的成年肥胖患者（年龄≥18岁，体质指数>30 kg/m²）。队列分为GLP-1RA使用者（n=3350）和非使用者（n=3350），并基于82个临床和人口统计学变量（包括年龄、性别、种族、AF亚型、心血管合并症和基线用药）进行1:1倾向评分匹配。

结果：

在中位随访2年（四分位距，0.8-3.2）期间，GLP-1RA使用者的心房颤动复发率显著低于非使用者（6.66%对7.72%；风险比[HR]，0.82 [95% CI，0.76-0.88]；P<0.0001）。GLP-1RA使用者进展为永久性心房颤动的频率较低（3.16%对3.38%；HR，0.77 [95% CI，0.63-0.93]；P=0.01）。GLP-1RA组的全因死亡风险较低（HR，0.73 [95% CI，0.59-0.91]；P=0.01）。心力衰竭住院（HR，0.80 [95% CI，0.71-0.90]；P<0.0001）和心血管住院（HR，0.85 [95% CI，0.77-0.93]；P=0.001）也显著降低。在再次消融方面未发现显著差异。

结论：

在大型真实世界队列中，对于接受心房颤动导管消融的肥胖患者，GLP-1RA治疗与心房颤动复发、进展为永久性心房颤动、心血管住院和死亡风险降低相关。

已知信息

• 肥胖是心房颤动（AF）的主要可改变危险因素，导致心房重构和全身炎症，增加AF复发风险，尤其是在导管消融后。

• 胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）已知可促进减重并改善代谢健康，有新兴证据表明其可能具有潜在的抗心律失常作用，但其对非糖尿病肥胖患者AF复发的影响仍不明确。

本研究的贡献

• 这项大型真实世界队列研究表明，AF消融时使用GLP-1RA治疗与肥胖患者AF复发、心血管住院、进展为永久性AF以及全因死亡风险显著降低相关。

• 这些发现与之前在更广泛糖尿病人群中的研究结果形成对比，突显了针对肥胖特异性机制（如减少脂肪组织、减轻全身炎症以及可能的直接心房效应）的重要性。

• 研究结果表明，GLP-1RAs可能成为高风险肥胖患者节律控制策略中的宝贵辅助手段，值得进一步开展前瞻性随机试验。

心房颤动（AF）是最常见的心律失常，影响全球约5000万人，显著增加中风、心力衰竭和死亡风险。随着肥胖日益普遍，它已成为心房颤动发生和复发的主要危险因素。肥胖与心房重构和全身炎症的相互作用凸显了在管理心房颤动时解决体重和代谢健康的重要性。

值得注意的是，心房重构不仅涉及纤维化和心房扩张等结构变化，还包括电传导和离子通道活性的改变，这些共同定义了致心律失常基质。虽然代谢紊乱可能影响这些过程，但心肌能量底物利用（例如，脂肪酸氧化或线粒体功能的转变）与负责心房颤动启动和维持的电生理心房基质并不等同。然而，越来越多的证据表明，代谢紊乱——特别是肥胖中观察到的——可能通过全身炎症、氧化应激和代谢灵活性降低间接导致心房颤动易感性增加。

导管消融是心房颤动的有效节律控制策略，在选定患者中比抗心律失常药物治疗效果更佳。然而，消融后复发仍然是一个常见挑战，特别是在那些持续存在可改变危险因素（如肥胖）的患者中。目前的指南强调了生活方式干预（如减重）在减少心房颤动负担和复发方面的重要性，特别是对于体质指数（BMI）>27 kg/m²的患者。

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）因两种原因而受到关注：它们的降糖效果和诱导显著减重的能力。最初为2型糖尿病血糖控制而开发的GLP-1RAs也表现出心代谢益处、改善内皮功能和减少炎症。GLP-1RAs可能通过多种途径影响心房颤动，包括改善血糖控制、减重、减少心外膜脂肪、血压调节以及减轻钙处理异常。这些药物还能减轻氧化应激。减重效果还通过增强棕色脂肪组织产热和抑制食欲调节神经肽（如神经肽Y和agouti相关肽）得到支持。最近的数据还表明潜在的抗心律失常作用，特别是通过自主神经张力。尽管Satti等人最近的一项研究发现，在糖尿病人群中，GLP-1RA治疗后心房颤动复发没有减少，但GLP-1RAs对非糖尿病肥胖患者的具体影响尚未得到充分探索。这些效果使GLP-1RAs成为管理心房颤动的潜在有益补充，特别是在肥胖个体中。

在本研究中，我们旨在调查导管消融时使用GLP-1RA是否与心房颤动复发减少和心血管结局改善相关，特别是在肥胖患者中。我们隔离这一高风险人群的目的是评估通过GLP-1RA治疗进行代谢调节是否能在消融后产生显著的心律失常相关临床益处。

方法

我们使用TriNetX研究网络进行了一项回顾性队列研究，该网络包含来自超过1亿患者的去标识电子健康记录。分析通过限制纳入2015年1月至2025年3月期间接受心房颤动消融的患者来进行，反映了GLP-1RA治疗的可用性和常规使用。在该子集中重复进行倾向评分匹配，以确保时间可比性。

数据源

TriNetX全球协作网络是一个由143家医疗机构的匿名电子医疗记录组成的联邦健康研究数据库。TriNetX汇总了诊断、程序、药物、实验室值和人口统计学信息，支持广泛而多样化人群的患者级分析。

患者人群

我们纳入了18-90岁、有记录的肥胖（BMI ≥30 kg/m²或国际疾病分类第10版肥胖诊断代码）并在2015年1月至2025年3月期间接受心房颤动消融的成年患者。通过CPT代码93656识别消融手术。患者根据GLP-1RA使用分为两组：在索引消融前1年内或消融后6个月内有GLP-1RA处方的患者（GLP-1RA组），以及在同一时间段内无任何GLP-1RA暴露的患者（对照组）。在两组之间进行1:1倾向评分匹配（n=2867），使用82个临床和人口统计学变量，包括年龄、性别、种族、心房颤动亚型、心血管合并症和基线用药。排除标准包括既往心房颤动消融史和年龄小于18岁。

暴露定义

GLP-1RA使用包括任何司美格鲁肽、利拉鲁肽、度拉糖肽、艾塞那肽、利司那肽或替尔泊肽的处方。仅包含同时有肥胖证据（实验室BMI≥30 kg/m²或国际疾病分类第10版代码E66.0-E66.9）的患者。

索引事件和随访

索引事件定义为首次记录的心房颤动导管消融手术日期。从索引后1天开始评估结局，持续至消融后6年（2190天）。排除索引事件发生在分析前超过20年的患者。

研究结局

主要结局是心房颤动复发，定义为因心房颤动住院或门诊就诊。次要结局包括进展为永久性心房颤动（定义为治疗医生临床诊断[国际疾病分类代码I48.2]，患者和医生同意以控制心率而非尝试复律来管理病情）、全因死亡率、心力衰竭住院、心血管相关住院、重复消融手术、房室结消融，以及复律或启动胺碘酮的复合事件。

统计分析

使用倾向评分匹配，采用最近邻算法和0.1池化标准差的卡尺宽度进行1:1匹配。倾向评分匹配在82个变量上进行，包括人口统计学、合并症、心房颤动亚型、实验室结果（如BMI和HbA1c）以及药物使用情况。通过标准化均值差异评估协变量平衡。标准化均值差异<0.1表示良好平衡。使用风险和生存指标分析结局发生率。计算风险比（HR）及其95%置信区间，并生成Kaplan-Meier曲线比较事件发生时间数据。

亚组分析

通过GLP-1RA类型进一步分析结局，比较司美格鲁肽与其他药物。结果分层以评估基于特定药物使用的潜在差异效果。

结果

总体队列选择流程如图1所示。在应用纳入和排除标准后，共有6700名接受心房颤动消融的肥胖患者纳入分析。司美格鲁肽是队列中最常用的GLP-1RA。在进行1:1倾向评分匹配后，建立了两组3350名患者的平衡队列：一组接受GLP-1RA治疗，另一组不接受。匹配过程在人口统计学、临床和实验室特征方面实现了协变量平衡，所有变量的标准化均值差异低于0.1。倾向评分匹配通过匹配前后的密度图得到确认。

Kaplan-Meier生存曲线如图2所示。在中位随访期2年（四分位距，0.8-3.2）期间，GLP-1RA使用者在需要住院或门诊就诊的心房颤动复发率上显著低于非GLP-1RA组，发生率为6.66%对7.72%（HR，0.82 [95% CI，0.76-0.88]；P<0.0001）。

在其他临床结局方面，GLP-1RA组在进展为永久性心房颤动方面的风险也显著较低，在3.16%的患者中发生，而对照组为3.38%（HR，0.77 [95% CI，0.63-0.93]；P=0.01）。GLP-1RA组的全因死亡风险也显著较低（HR，0.73 [95% CI，0.59-0.91]；P=0.01）。心力衰竭住院和心血管相关住院在GLP-1RA使用者中发生频率均较低，风险比分别为0.80（95% CI，0.71-0.90；P<0.0001）和0.85（95% CI，0.77-0.93；P=0.001）。

在重复心房颤动消融率（HR，1.117；P=0.15）、房室结消融（HR，0.93；P=0.72）或胺碘酮治疗启动（HR，0.94；P=0.5）方面未观察到统计学显著差异。然而，包含复律、胺碘酮启动、再次消融或房室结消融的复合终点在GLP-1RA组中显示出统计学显著较低的风险（HR，0.91 [95% CI，0.84-0.98]；P=0.01）。

亚组分析提供了额外见解。接受司美格鲁肽治疗的患者似乎获得了与其他GLP-1RA相似的临床益处，因为在单独分析中比较司美格鲁肽与非GLP-1RA以及GLP-1RA使用（不包括司美格鲁肽）与非GLP-1RA的风险时，交互分析均无统计学显著性。然而，与非GLP-1RA相比，司美格鲁肽使用与全因死亡风险显著降低（HR，0.55 [95% CI，0.34-0.87]）和心房颤动复发显著降低（HR，0.85 [95% CI，0.77-0.94]）相关。心力衰竭住院也观察到类似结果（HR，0.81 [95% CI，0.69-0.96]），而其他GLP-1RA与非GLP-1RA的比较未达到统计学显著性。

讨论

在这项针对接受心房颤动消融的肥胖患者的大规模基于人群的研究中，GLP-1RA治疗与心房颤动复发、进展为永久性心房颤动、心血管住院和全因死亡风险降低显著相关。据我们所知，这是第一项专门在肥胖队列中检查GLP-1RA治疗对消融后结局影响的真实世界分析。

我们的发现与Satti等人最近的研究形成对比，后者在更广泛的糖尿病人群（其中仅35%的BMI>30）中发现GLP-1RA使用与心房颤动复发之间无显著关联。我们在研究中观察到的有利结果可能归因于我们专注于肥胖患者，这些患者由于与脂肪量相关的心房重构和全身炎症而特别容易发生心房颤动复发。这支持了以下假设：通过GLP-1RA进行的减重和代谢控制（稳定血糖、减少心外膜脂肪、调节钙代谢紊乱以及抑制活性氧产生）可能在心房颤动管理中发挥保护作用。

我们的结果还与观察性数据和荟萃分析一致，表明GLP-1RA可能具有潜在的直接或间接抗心律失常益处。例如，Shi等人进行的网络荟萃分析报告，与接受其他降糖治疗的患者相比，接受GLP-1RA治疗的糖尿病患者心房颤动发生率较低。此外，心房心肌中表达GLP-1受体，临床前模型显示GLP-1RA治疗可以预防心房重构并降低心房颤动易感性。GLP-1RA还可能通过全身机制影响心房重构——如减少心外膜脂肪组织、抑制全身炎症和改善血管功能。与GLP-1RA相关的减重可能有助于它们对肥胖患者心房颤动的潜在保护作用。

这些发现具有重要的临床意义。考虑到肥胖影响美国超过35%的成年人，并且已知其影响心房颤动负担，GLP-1RA可作为节律控制的双重用途治疗的一部分。尽管生活方式引起的减重是BMI>27 kg/m²患者心房颤动管理的I类推荐，但使用GLP-1RA进行药理学减重可能代表一种有效的辅助方法。

我们的结果表明，GLP-1RA治疗可能为肥胖患者提供额外的保护，防止导管消融后心房颤动复发，这与在糖尿病队列中未观察到此类益处的发现形成对比。这凸显了肥胖特异性机制的潜在重要性。这些发现背后的机制可能包括减重诱导的心房重构逆转、心外膜脂肪和炎症减少、改善血糖控制以及潜在的直接电生理效应。

局限性

本研究有几个局限性。首先，TriNetX数据库的回顾性性质排除了因果推断。其次，使用行政数据定义如心房颤动复发等结局可能低估了心房颤动的真实负担。第三，我们无法测量GLP-1RA使用实现的精确减重程度或每位患者的治疗持续时间，限制了对观察到的效果背后的机制的解释。减重轨迹不可用，无法评估益处是否由减重本身或直接药物效应介导。第四，与所有真实世界数据库研究一样，尽管进行了稳健的倾向评分匹配，但仍可能存在残余混杂。