粪便钙卫蛋白（FC），一种由中性粒细胞和巨噬细胞分泌的钙结合蛋白，属于S100蛋白家族。近年来，由于其在炎症反应中的高表达和稳定性，FC在肠道疾病的诊断和监测中得到了越来越多的应用。在结直肠肿瘤领域，FC的诊断价值逐渐显现。其中，结直肠癌（CRC）是研究的重点领域。研究表明，CRC患者的FC水平显著升高，这一现象可能与肿瘤微环境中的慢性炎症和免疫细胞浸润有关。FC在结直肠肿瘤诊断中具有显著优势，表现为高灵敏度和中等特异性。新兴研究揭示了FC水平与结直肠肿瘤分期及左侧与右侧肿瘤定位之间的相关性，FC水平升高与恶性转化、局部炎症和晚期肿瘤阶段（T3和T4）相关。尽管FC作为结直肠肿瘤非侵入性标志物的诊断性能尚未完全确立，但由于其与炎症的关联，FC在结直肠肿瘤的筛查、分期和定位中有望发挥更重要的作用。
1 引言
结直肠癌（CRC）目前是第三大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因。到2035年，全球每年CRC的发病率预计将上升至250万例。大多数CRC病例遵循“腺瘤 → 低级别上皮内瘤变 → 高级别上皮内瘤变 → 癌症”的致癌顺序，这一过程相对缓慢且一致，为预防、早期诊断和治疗提供了关键窗口期。晚期CRC的整体生存率较低，5年生存率仅为50%。
CRC的预后在很大程度上取决于早期诊断。尽管结肠镜检查是诊断和检测CRC或早期病变的主要方法，但其专业性、侵入性和不可忽视的并发症风险使其不适合大规模人群筛查。因此，需要识别适合CRC筛查的非侵入性生物标志物。
目前，“两步法”策略——初步粪便免疫化学测试（FIT），随后对阳性病例进行二次结肠镜检查——仍然是全球最广泛采用的CRC筛查方法。然而，迄今为止，尚未发现具有100%灵敏度和特异性的CRC标志物。粪便钙卫蛋白（FC）是一种在急性和慢性肠道炎症期间从中性粒细胞释放的含钙抗菌蛋白复合物，目前是广泛用于诊断和监测炎症性肠病（IBD）的生物标志物。但是，FC是否对肠道肿瘤具有诊断价值？关于这一主题的研究尚不足，其在CRC中的诊断作用仍无定论。本文综述了FC在结直肠肿瘤诊断中的研究进展。
2 粪便钙卫蛋白——一种炎症性非侵入性生物标志物
粪便钙卫蛋白（FC）是一种含钙的抗菌蛋白复合物，占中性粒细胞胞浆蛋白的60%，在胃肠道壁的急性和慢性炎症期间释放，是结肠炎症的敏感指标，主要用于临床评估IBD。然而，FC的作用不仅限于单一疾病；各种胃肠道疾病中也会出现FC水平升高，包括结肠炎和恶性肿瘤。FC约占人中性粒细胞胞浆可溶性蛋白的60%，也存在于单核细胞、巨噬细胞和回肠组织嗜酸性粒细胞中。在炎症刺激下，它被排泄到肠腔中，导致粪便浓度比血浆和其他体液高出六倍。
FC属于S-100蛋白家族，由三条多肽链组成，主要存在于中性粒细胞的胞浆和单核细胞的膜中。S-100蛋白家族包含超过20种已知的钙结合蛋白，具有组织特异性表达模式。S100A8、S100A9和S100A12通过在吞噬细胞中的表达与先天免疫功能特别相关。FC在中性粒细胞死亡或损伤时释放，被认为可以调节炎症过程的成分。S100A8/S100A9复合物调节先天免疫细胞内的途径，协调炎症反应，促进白细胞聚集，并促进花生四烯酸运输到炎症部位。除了在急性炎症中的作用外，FC还控制细胞增殖、分化和凋亡。最近的研究表明，FC驱动超越黏膜表面的炎症。例如，S100A8/A9在各种癌症中调节肿瘤微环境，激活致癌触发因素，而缺乏S100A9的小鼠受到肠道肿瘤发生和炎症的保护。FC在炎症和肿瘤中的参与赋予其独特的生物学特性，可能使其在诊断结直肠肿瘤方面具有价值。
目前尚无普遍定义的FC正常值。最早的检测方法是由Roseth等人开发的酶联免疫吸附测定法（ELISA）。后来出现了酶免疫测定法（EIA），其灵敏度比ELISA高出五倍（单位：μg/g）。大多数研究人员将正常的FC值定义为50 μg/g，而其他人则认为是200 μg/g。英国胃肠病学会和欧洲克罗恩病和结肠炎组织等机构并未明确定义“正常”FC值，而是建议使用个体患者FC水平的趋势作为指导。因此，需要进一步的大规模临床试验来确定FC的正常范围。
FC目前是广泛用于诊断和监测IBD的生物标志物。在成人中，FC水平>50 μg/g区分肠易激综合征（IBS）和IBD的灵敏度为93%，特异性为94%。国际指南推荐IBD患者进行FC检测以评估疾病活动并指导治疗。虽然FC易于使用且广泛采用，但它并非IBD特有。其他胃肠道状况，如非甾体抗炎药（NSAID）使用和恶性肿瘤，也可能导致FC水平升高。基于上述生物学特性，FC可能通过反映炎症状态在结直肠肿瘤的早期筛查和预后评估中显示出一定价值。
3 结直肠肿瘤——炎症
CRC可分为散发型和遗传型。它是由一生中积累的体细胞突变引起的，许多环境因素促成这些突变。腺瘤性息肉病（APC）基因的突变被认为是良性腺瘤形成的关键第一步。健康的肠上皮细胞可在5至10年内发展成腺瘤，然后可能转变为恶性细胞。除遗传因素外，某些生活方式选择（如久坐、吸烟、饮酒、肥胖、过量摄入红肉）和较低的社会经济地位是CRC发展的有利因素，而运动、高纤维饮食、乳制品和鱼类则具有保护作用。
CRC的发病机制分为三种类型。第一种是染色体不稳定性（CIN），其特征是染色体结构异常、非整倍体、缺失和重排。通过CIN途径发生的癌变涉及染色体畸变和APC、TP53等基因的突变。第二种是微卫星不稳定性（MSI），与DNA错配修复（MMR）系统的缺陷相关，包括MLH1、MLH3、MSH2、MSH3、MSH6或PMS2基因的失活。第三种分类是CpG岛甲基化表型（CIMP）。DNA甲基转移酶启动甲基化，特别是在肿瘤中，从而抑制抑癌基因并促进CRC的发展。
肠道炎症可以驱动致癌作用，炎症微环境的存在是癌症的关键特征之一。在炎症通过内源性和外源性两条途径促进癌症形成的交叉点，关键协调因子包括转录因子和主要促炎细胞因子。炎症是肿瘤的重要组成部分，可能是癌症的第七个特征。介导炎症驱动肿瘤进展的因素包括转录因子、细胞因子、趋化因子和浸润的白细胞。炎症通过各种机制下调MMR蛋白，破坏癌细胞基因组的稳定性，导致遗传改变的积累，从而导致MSI的发生。Park等人的研究指出，在CRC的TNM分期中，较高的T分期与较低的免疫评分和较高的系统性炎症反应相关，间接表明炎症是肿瘤微环境的关键组成部分，促进癌症的形成和进展。
4 粪便钙卫蛋白——结直肠肿瘤
4.1 粪便钙卫蛋白在结直肠肿瘤诊断中的效能
自Roseth等人在20世纪90年代初首次发表关于FC和CRC的研究以来，FC与CRC之间的潜在关系引起了关注。近年来，FC作为非侵入性生物标志物在诊断结直肠肿瘤（包括CRC和癌前病变）中显示出潜在价值。在结直肠肿瘤组织中，FC的表达可能与肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和肿瘤微环境有关。
世界上一些研究人员对FC在结直肠肿瘤诊断中的价值持积极看法。FC在炎症反应期间由中性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞和上皮细胞释放。增加的中性粒细胞脱落到肠腔中使得FC比粪便隐血更敏感，能够识别CRC患者。CRC患者表现出比健康个体和其他类型肿瘤患者更高的FC水平，使FC成为CRC的敏感标志物。在Atefeh等人2022年的荟萃分析中，评估了FC对CRC的诊断准确性。在使用ELISA检测FC的23项研究中，汇总灵敏度为85%。该研究还首次评估了FC对晚期腺瘤的诊断准确性，得出结论认为FC是合格的CRC检测生物标志物，协变量如年龄、性别、测量方法和肿瘤位置对其性能没有显著影响。Turvill等人2016年的研究涉及654名疑似CRC的症状患者，结果显示，在50 μg/g的临界值下，FC对CRC的阴性预测值（NPV）为98.6%。当包括大于10 mm的息肉时，NPV为97.2%，表明FC可以用作合格的CRC筛查工具。Nathalie Blad等人2022年的回顾性研究涉及124名CRC患者，其中98名（79%）的FC水平≥50 μg/g，表明FC对CRC诊断具有高灵敏度。Verma等人2019年的研究涉及1,919名患者，FC在50岁以下“低风险”队列中的表现与FIT相似或更好，这与先前一般认为FIT对CRC诊断比FC更敏感的研究相反。Fiona等人2022年的研究涉及352名FIT阳性的患者，在50 μg/g的临界值下，FC对CRC诊断的灵敏度为92.8%，特异性为41.7%。灵敏度从非晚期到恶性肿瘤逐步增加，恶性肿瘤的灵敏度最高。
随着FC在结直肠肿瘤诊断中的效能日益显现，国内研究人员也开展了相关研究。在中国2021年的一项前瞻性研究中，纳入了181名接受FC检测的患者，其中49名（27.07%）被诊断为CRC。结果显示，CRC患者的FC水平显著高于非CRC患者，且FC水平随结直肠病变严重程度的增加而升高。FC联合粪便隐血检测对CRC诊断的灵敏度和NPV显著高于单独使用FC或粪便隐血检测。
然而，尽管一些研究对FC在结直肠肿瘤诊断中的价值持积极态度，但也有研究反驳了其诊断性能。Ye等人发表了一篇关于FC在CRC筛查中诊断准确性的荟萃分析，报告称不推荐使用FC进行CRC检测。Alexandre等人2020年的研究发现，结直肠黏液层（CM）是结直肠黏膜释放生物标志物的主要储存库。比较了九种CM蛋白的诊断效能，FC的灵敏度为57.5%，特异性为80%，作者得出结论认为FC不是一个可靠的诊断标志物。FC在结直肠肿瘤中的诊断率证据不如FIT有力，不同研究间的灵敏度存在显著异质性和变异性。一些作者建议，与FIT相比，FC可能是一个更敏感但特异性较低的CRC诊断生物标志物。Ross等人指出，FC在诊断CRC中的灵敏度和特异性呈反比关系。这种低特异性阻碍了其作为实用CRC诊断筛查工具的实用性。然而，与其他生物标志物结合使用具有作为CRC筛查辅助手段的潜力。当FC与FIT结合使用时，现有研究结果不一致。虽然一些研究表明结合使用不会比单独使用FIT提高诊断准确性，但其他研究报道了性能的增强。Gonzalo等人2023年的研究涉及571名患者，其中118名（20.7%）被诊断为显著病理，包括30例CRC病例。FIT、FC及其组合诊断显著病理的NPVs分别为88.4%、87.6%和90.8%，表明结合使用FC和FIT可能会提高特异性。Lué等人2020年的前瞻性研究纳入了404名患者，其中87名具有临床显著病理（包括16例CRC和39例晚期腺瘤）。FC和FOBT的NPVs分别为90.1%和86.9%。FC和FOBT的组合NPV为94.1%，灵敏度为88.5%，特异性为50.3%。这些结果表明，FOBT和FC的组合比单独使用任何一种测试提供更好的诊断准确性。Widlak等人2017年的研究包括430名患者，结果显示使用FIT单独或FIT和FC组合检测结直肠癌的NPVs相似（均为99%）。灵敏度和特异性分别为84%和93%。综合来看，这些研究表明单独使用FC可能不推荐用于诊断结直肠肿瘤。然而，当与其他潜在生物标志物（如FOBT或FIT）结合使用时，可能会提高结直肠肿瘤的诊断性能，并可能作为未来的辅助筛查工具。
基于上述研究的综合分析，尽管FC在结直肠肿瘤筛查中表现出高灵敏度和NPV，特别是在排除性诊断中，但其特异性因IBD等因素而受到影响。结合FC与其他筛查方法（如FIT和结肠镜检查）可能会提高诊断特异性。此外，随着结直肠肿瘤风险评估模型的发展，FC可能成为此类工具的一部分，为有症状和筛查人群提供更多非侵入性筛查选项。
4.2 粪便钙卫蛋白水平与结直肠肿瘤分期的相关性
CRC形成后，局部炎症微环境可以促进突变和表观遗传变化的积累。因此，监测炎症反应可能有助于追踪肿瘤进展，但现有证据不足以建立FC与CRC肿瘤大小或分期之间的明确关联。2016年中国的一项病例对照研究纳入了246名CRC患者、246名非癌性息肉患者和246名正常对照，分析了Dukes分期中的FC水平。结果显示，非癌性息肉组和CRC组的FC水平均显著高于对照组。具体而言：B期明显高于A期；C期高于A期但低于B期；D期显著高于A期和C期但低于B期。这些发现表明FC可能作为结直肠肿瘤分期的参考指标。在Raúl Y等人的研究中，FC与CRC进展相关，可能影响肿瘤发展而非起始。Lehmann等人2014年的研究涉及80名CRC患者（26名直肠癌、29名左侧癌、23名右侧癌和2名双侧肿瘤），结果显示T3和T4期的FC水平显著高于T1和T2期，表明FC升高与恶性转化、局部炎症和晚期肿瘤阶段（T3和T4）相关。
4.3 粪便钙卫蛋白水平与左、右侧结直肠肿瘤的相关性
尽管FC在CRC筛查中表现出高灵敏度和NPV，但很少有研究考察其在左、右侧肿瘤诊断中的效能。2016年中国的一项病例对照研究发现，结肠癌患者（n = 109）的FC水平显著高于直肠癌患者（n = 137）（205.36 μg/g vs. 126.84 μg/g），表明结肠整体炎症负担更高，尽管未明确区分左、右侧肿瘤。Nathalie Blad等人2022年的回顾性研究中，98名CRC患者（79%）的FC ≥ 50 μg/g。右半CRC患者的FC ≥ 50 μg/g比例显著高于左半CRC患者（92% vs. 74%，p = 0.027）。在二元逻辑回归分析中，III/IV期肿瘤（调整后的OR 3.47；95% CI: 1.27–9.42）和右半肿瘤定位（调整后的OR 3.80；95% CI: 1.01–14.3）被确定为与FC ≥ 50 μg/g显著相关的独立风险因素。这些结果表明，FC水平与结直肠肿瘤分期和肿瘤在左或右结肠的位置相关，FC可能提高右半CRC的检出率。
大多数研究未明确区分左、右侧肿瘤的FC水平，但右半结直肠黏膜可能表现出更明显的炎症，导致更高的FC水平。Baran等人的综述探讨了左、右侧CRC的差异。右半CRC的特点是高MSI和KRAS或BRAF突变，而左侧肿瘤表现出更大的染色体不稳定性。右半结直肠肿瘤可能具有更多的免疫原性特征，理论上导致更高的FC水平。
5 结论
结直肠肿瘤是消化系统常见的恶性肿瘤，具有高发病率和死亡率。然而，其发展过程相对较慢且单一，为早期诊断和治疗提供了重要的时间窗口。结肠镜检查结合病理检查仍然是结直肠肿瘤诊断的金标准，但其侵入性降低了患者的依从性。因此，寻找结直肠肿瘤的非侵入性筛查标志物成为近年来的主要研究焦点。
粪便钙卫蛋白（FC）是一种含钙的抗菌蛋白复合物，目前主要用于临床实践中的炎症性肠病（IBD）诊断和监测。肠道炎症可以驱动致癌作用并促进癌症的形成和进展。由于FC反映了肠道炎症的状态，它可能在结直肠肿瘤筛查中具有价值。虽然一些研究对FC在结直肠肿瘤诊断中的价值持积极态度，但也有研究反驳了其诊断性能。因此，FC作为结直肠肿瘤非侵入性生物标志物的诊断效能尚无定论。一些研究表明，将FC与粪便隐血检测（FOBT）/粪便免疫化学检测（FIT）等标志物结合使用可能提高诊断准确性。
未来需要进行大规模临床试验，评估FC是否可以作为现有结直肠肿瘤筛查方法的补充，并评估FC与这些方法（包括FIT/FOBT）结合使用的诊断性能。未来研究还应进一步验证FC在不同种族群体中的诊断效能，阐明其与结直肠肿瘤分期和定位的关系，并探索其与肿瘤分子特征（如KRAS突变、BRAF突变）的关联。此外，研究应调查FC是否可以在无症状筛查人群中合理使用结肠镜检查。
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