干扰癌细胞应激管理机制
马克斯·普朗克化学家开发出一种新型物质，该物质以独特抑制模式靶向癌细胞劫持的未折叠蛋白反应
2025年9月26日
医学
癌细胞（紫色细胞）利用细胞生存机制如未折叠蛋白反应（UPR）来应对压力。马普所研究人员开发的抑制剂（红色针状物）可阻止这一机制，使癌细胞暴露于更高压力之下。
© MPI MOPH
要点
癌细胞： 一种新型物质干扰癌细胞的应激管理机制。该物质靶向IRE1蛋白，而IRE1对癌细胞的生存至关重要。
新抑制机制： 研究团队开发出一种IRE1抑制剂，具有独特作用机制，通过别构方式抑制RNA酶活性而非直接结合催化位点。
治疗可能性： 新化合物可支持下一代IRE1抑制剂的开发，并作为癌症研究工具，以确定有效的治疗方法。
待洗衣物未完成、自行车需要修理、账单尚未支付——未完成的任务会导致压力。同样原理适用于我们的细胞。当过多蛋白质错误折叠或异常折叠时，它们无法正常执行功能，细胞便陷入应激状态。为应对这种应激，细胞进化出了未折叠蛋白反应（UPR）。
一旦内质网（细胞中负责蛋白质生产的细胞器）出现应激，UPR即被激活，触发一系列保护机制以恢复正确的蛋白质折叠。最重要的UPR信号转导蛋白之一是IRE1，它嵌入在内质网膜中。IRE1参与多种疾病，包括免疫、代谢和神经退行性疾病以及癌症，因此已成为重要治疗靶点。
癌细胞在持续应激下生存——有意为之
肿瘤常被描述为“永不愈合的伤口”。这源于癌细胞刻意创造的有毒环境：酸性、缺氧且营养匮乏。尽管看似适得其反，实则是一种精明策略——恶劣条件激活了进化而来的生存通路，被癌细胞劫持并重新利用以支持肿瘤生长与生存。“众所周知，通过IRE1激活UPR有助于大多数癌症的发展和进展，如白血病、胶质母细胞瘤、骨髓瘤、乳腺癌和结肠癌。高IRE1活性也与预后持续恶化密切相关，”德国多特蒙德马克斯·普朗克分子生理学研究所研究员彭武表示。
过去十年间，UPR信号蛋白已成为开发新型癌症疗法的热门靶点，类药物分子工具日益丰富。然而，许多现有化合物存在明显局限性。
新抑制机制——此处结合，彼处抑制
彭武团队现已开发出一种高效IRE1抑制剂，具有独特抑制模式。研究人员首先构建了稳健的检测体系，用于评估潜在IRE1抑制剂效果。通过该体系，他们筛选了10,000种化学结构多样的化合物库，发现吲哚骨架结构具有显著潜力。经系统结构优化，获得先导化合物，并通过生化、生物物理方法及IRE1相互作用分析进行表征。
研究揭示了其独特抑制机制：该化合物不直接结合催化位点（激酶或RNA酶结构域），而是结合至激酶口袋，通过这种相互作用别构抑制驱动UPR的RNA酶活性。换言之，化合物实现“此处结合，但彼处抑制”。
新治疗机遇
过去数十年，人类对未折叠蛋白反应的理解持续深化，首批靶向该过程的类药物分子在临床前疾病模型中展现潜力。然而，多数现有药物存在药代动力学缺陷并引发显著副作用——尤其是胰腺毒性。推测原因在于这些化合物中的某些反应性基团干扰了与IRE1活性无关的细胞过程。此外，部分抑制机制尚未完全阐明。“像我们这样的结构与功能研究，能清晰阐明作用机制，具有重大价值，将加速下一代IRE1抑制剂的开发进程，”彭武强调。
此类化合物还可作为研究工具，用于确定临床实践中最适宜的抗癌策略，并识别哪些人类疾病能通过靶向未折叠蛋白反应获得最有效治疗。
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