摘要
背景：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）正逐渐成为包括心房颤动（AF）在内的心肌代谢疾病的风险因素，而AF是最常见的一种持续性心律失常。考虑到肝脏在代谢压力下是炎症介质、脂质和肝细胞因子的主要来源，我们假设MASH中的肝细胞来源因子可能会加速心房重构并促进心律失常的发生。
方法：研究人员对"社区动脉粥样硬化风险"（ARIC）第5次随访队列进行了分析，以确定FIB-4指数（肝纤维化的经典指标）与AF风险之间的关联，并对常见合并症进行了多变量调整。研究使用GAN（Gubra-Amylin NASH）饮食诱导MASH小鼠模型。通过程控心内刺激和超声心动图评估AF易感性和心脏功能。同时采用钙成像、组织学、流式细胞术、血浆蛋白质组学和单核RNA测序（snRNA-seq）分析，阐明了肝细胞来源的骨桥蛋白（OPN）在MASH诱导的心房重构过程中对招募的TGFBR1+炎症巨噬细胞的作用。
结果：ARIC队列分析证实，与FIB-4评分较低的个体相比，FIB-4指数中等和较高的患者AF累积发病率更高，校正后的风险比（HR）也有所升高。MASH小鼠表现出对起搏诱导AF的易感性增加，伴有增强的致心律失常钙释放事件、心房扩大和纤维化，且这些变化独立于心室功能障碍。蛋白质组学和snRNA-seq结果显示，在MASH条件下，肝细胞分泌的OPN促进了TGFBR1+炎症巨噬细胞向心房的分化和招募，导致气孔素D（GSDMD）激活——这是炎症小体信号传导的效应物，并导致致心律失常的心房重构。单核细胞来源的促炎TGFBR1+巨噬细胞的激活依赖于OPN受体CD44。此外，通过几种策略可以减轻MASH诱导的心房纤维炎症环境和增强的AF易感性，包括肝细胞特异性Spp1（编码OPN的基因）缺失、循环OPN中和、以及CD44或GSDMD消融。
结论：这些发现确立了肝细胞因子骨桥蛋白在驱动TGFBR1+炎症巨噬细胞激活和招募到心房中的致病作用，导致MASH下的致心律失常心房重构。靶向骨桥蛋白的治疗或GSDMD抑制可预防AF，表明这是针对肝病相关心律失常的一种新的治疗策略。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
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