高通量筛选：测试数百万分子寻找被忽视疾病药物

韩国英语科技/健康

新闻源：unknown

2025-08-24 00:00:26阅读时长3分钟1337字

本文详细解析高通量筛选技术在被忽视疾病药物研发中的应用，介绍韩国巴斯德研究所与DNDi合作开展的数百万化合物筛选项目，揭示从微小实验环境构建到机器学习应用的全流程挑战，以及通过国际合作推进克氏锥虫病、黑热病治疗的突破性进展，涵盖技术细节、筛选效率、后续药物优化及成功案例。

高通量筛选是一种尖端药物研发技术，通过测试大量分子对抗病原体的效果来识别潜在疗法。无国界药品发现研究所（DNDi）正与全球重要合作伙伴（包括韩国巴斯德研究所）共同运用这一工具。

在加压无菌玻璃舱内，巨型机械臂迅速将微型实验板从一个支架转移到另一个。每块实验板包含约400个微小孔穴，在这里细胞、病原体和分子混合进行超微型实验，随后由软件进行图像采集和分析。玻璃舱外，穿着防护装备的研究人员正密切监控操作流程。

韩国城南市（首尔南部科技中心）的巴斯德研究所（IPK）已测试约200万种化合物对抗利什曼病和查加斯病等被忽视病原体。这项大规模工作依托名为高通量筛选的前沿技术。

DNDi通过与英国邓迪大学、日本长崎大学等机构合作，测试了总计400万种化合物。这些化合物来自同意免费共享化合物库的科研机构和制药公司。

高通量筛选原理十分直观：在直径数毫米的孔穴中培养受感染的哺乳动物细胞（包括人类细胞），通过移液管加入分子。每块手掌大的实验板可容纳384个孔穴。几天或几小时后，自动化影像分析观察细胞是否清除感染且未被分子杀死。

"在1毫米直径的液滴中建立最佳生物环境极具挑战性，可能需要数月努力。但一旦实验模型开发完成，我们每天可测试2万至5万个化合物，整个库一周内完成测试！"

——IPK药物发现团队负责人大卫·舒姆

IPK研究人员指出，使用纳升级液体精确给药改变了流体动力学特性。在如此微小尺度上操作，使从基础生物学实验到高通量筛选的转化成为巨大跨越。

"生物学非常敏感。首要挑战是在5微升液滴中创建微环境，让宿主细胞和寄生虫表现正常。温度至关重要：如皮肤利什曼病需要将温度降低到32-33摄氏度以模拟体外生长条件。"

第二重挑战在于检测。研究人员解释："常规实验室用显微镜观察感染细胞，现在我们使用高通量成像仪拍摄384孔板，通过算法量化寄生虫并转化为数字结果。"

通过荧光染色技术可视化感染，研究人员已从过去量化2-3个维度（如寄生虫数量、感染细胞数量）发展到如今应用机器学习和AI技术，单个细胞可提取5000多个特征。

"这种大数据帮助我们发现新现象，令人振奋！"

——IPK病原体化学生物学实验室负责人吴柱焕

当分子成功清除感染时被称为"命中"。但查加斯病的初始命中率不足1%，且90%的命中化合物会因影响宿主细胞被淘汰。

药物研发团队需进行复杂的化学优化过程，调整剂量并评估安全性。最终只有2-3个候选药物能通过"死亡之谷"阶段。DNDi发现查加斯病筛选56.3万个化合物仅获得0.18%的命中率。

"这本质上是概率游戏。我们需要海量筛选。"

——DNDi发现团队负责人让-罗贝尔·伊奥塞特

赛诺菲、诺华、GSK等公司及MMV等非营利组织共享化合物库。成功的合作案例包括：

IPK团队正在开发新的查加斯病检测模型，已建立黑热病药物研发管线。研究人员表示："与DNDi的合作将最前沿技术应用于被忽视疾病，这种协作模式能真正改善患者生活。"

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