芝加哥——一项新的西北医学(Northwestern Medicine)临床前研究显示，女性大脑中细胞间一个长期被忽视的空间可能是理解更年期后与雌激素下降相关的记忆丧失的关键。
近三分之二的阿尔茨海默病(AD)患者是女性，但女性为何更易患病的原因仍未完全明了。科学家长期以来一直认为，更年期后雌激素的流失可能会削弱大脑对记忆丧失和神经退行性变的自然保护。
在这项新研究中，科学家检查了年轻和年老的雄性和雌性小鼠，有或没有大脑雌激素流失的情况，这使他们能够精确找出与老年雌性特别相关的效应。他们发现雌激素流失、衰老和女性性别与大脑生物学中一个重要但经常被忽视的方面——细胞外基质(ECM)，而海马体中ECM含量非常丰富。
"这项研究表明，雌性——而非雄性——可能在老年时对大脑雌激素流失特别敏感，这可能会增加患阿尔茨海默病的风险，"通讯作者、西北大学芬伯格医学院生殖医学部妇产科学研究教授洪钊博士(Dr. Hong Zhao)说。
该研究将于5月26日发表在《衰老细胞》(Aging Cell)杂志上。
这些发现为雌激素流失如何影响衰老的女性大脑提供了新的见解，并有助于解释为何女性患AD的风险更高。
"我们提供了一些最令人信服的证据，证明雌激素对女性大脑的记忆功能和其他情绪功能至关重要，"资深作者、芬伯格医学院妇产科主任、西北医学医师塞尔达尔·布尔伦博士(Dr. Serdar Bulun)说，"这应该促使临床医生更加意识到雌激素对女性大脑的重要作用，因为一旦记忆消失，就再也回不来了。"
关注细胞之间的空间
ECM就像砖块之间的砂浆，是一个填充大脑细胞之间空间的分子网络。它对记忆、大脑发育和大脑健康都很重要，占大脑体积的近20%。ECM像细胞之间的支撑脚手架，帮助脑细胞正常沟通和发挥功能。
科学家传统上主要关注研究神经元和胶质细胞等脑细胞，而对细胞之间的空间关注较少。这是第一项研究ECM中雌激素流失的研究。
"我们的发现希望能激励未来的研究更好地了解这种基质在绝经后妇女中的变化，以及它如何可能导致对阿尔茨海默病的易感性，"赵博士说。
以ECM为重点的新治疗方法？
目前针对AD的抗淀粉样蛋白治疗，如lecanemab和donanemab，可以清除大脑中异常的淀粉样蛋白积聚，这是该疾病的主要症状之一。但目前尚不清楚这些治疗在多大程度上真正有助于减缓记忆丧失或改善日常功能。一些研究表明有小幅改善，而其他研究则显示几乎没有实质性改善。
这些发现表明，可能有一种新的治疗方法，重点是恢复大脑的支持环境——ECM——以帮助保护记忆并对抗这种毁灭性疾病。
更年期前后雌激素的产生
更年期前，卵巢是女性雌激素的主要来源。更年期后，雌激素水平急剧下降，只有少量在身体其他部位产生，包括大脑、脂肪组织、骨骼、肌肉、血管和乳腺组织。在小鼠中，雌激素在雄性大脑和性腺脂肪中局部合成，而在雌性中则主要在大脑中产生。
研究表明，与没有AD的女性相比，患有AD的女性大脑中的雌激素水平可能更低。这项研究进一步支持了这一点。
激素替代疗法如何发挥作用？
激素替代疗法(HRT)可以恢复雌激素水平，已被研究作为保护女性免受AD可能的方法。然而，临床研究结果参差不齐。赵博士说，一些研究发现HRT改善了记忆和认知功能，而其他研究则显示益处甚微甚至有害。这些差异可能取决于所使用的激素治疗类型、治疗开始的年龄以及研究设计的差异。
"需要更多研究来了解雌激素如何影响女性大脑，以及为什么雌激素流失会增加女性患AD的风险，"赵博士说，"了解这些机制可以帮助研究人员开发更安全、更有效的HRT策略，以预防或减缓女性AD的进展。"
研究是如何进行的
科学家使用了基因工程小鼠模型，这些模型缺乏芳香化酶——一种产生雌激素所需的重要酶——无论是全身还是仅在大脑中。他们检查了雌激素流失如何影响年轻和年老的雄性和雌性小鼠的记忆、行为和社会功能。他们还分析了在具有大脑特异性雌激素流失的年轻和年老两性小鼠的海马体（大脑中对学习和记忆至关重要的区域）中整个基因组的基因表达变化。
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