共病失眠与阻塞性睡眠呼吸暂停（COMISA）与心血管风险：一项范围综述 - 心脑血管

Highlights

COMISA可能增加特定患者群体的难治性高血压风险。
与单纯的OSA或失眠相比，COMISA患者的心血管合并症患病率更高。
在调整混杂因素后，COMISA的事件性心血管风险往往消失。
尽管心血管因果关系尚不明确，仍需对COMISA进行整合护理。

摘要

引言

COMISA，即阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）与慢性失眠的共病，是一种常见的临床表型，与发病率增加相关。虽然OSA和失眠均被认为是潜在的心血管危险因素，但两者联合的影响尚不明确。

目的

本综述旨在综合现有关于COMISA（及其密切表型，即OSA患者的睡眠紊乱）与成人心血管风险关联的数据。

方法

于2024年10月系统检索PubMed和Web of Science数据库。纳入2015至2024年间发表的研究，这些研究考察了OSA、失眠、睡眠紊乱与心血管疾病之间的关联。

结果

经严格筛选后，17项研究被纳入。有限的研究提示COMISA与难治性高血压或既往心血管合并症存在关联。然而，大样本纵向队列的随访显示，在调整混杂因素后，COMISA未显著增加事件性心血管事件的风险。与具有明显嗜睡症状的患者不同，伴有睡眠紊乱的OSA患者似乎不具独立增加的心血管风险。

结论

尽管初步数据提示OSA和失眠对心血管风险可能存在协同效应，但结果仍不一致，且受限于研究方法的高度异质性。无论是否与心血管风险直接相关，针对COMISA患者多重脆弱性的整合管理似乎是最合适的方法。

引言

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSA）是一种以睡眠期间反复出现部分或完全气道阻塞为特征的疾病。它是一种常见病理，全球患病率估计在4%至15%之间[1,2]。失眠被定义为入睡或维持睡眠困难，伴有睡眠不解乏的感觉。慢性失眠每周发生超过三次，持续超过三个月，影响15%–20%的人口[3]。

OSA和失眠是两种常见的睡眠障碍，常在同一患者中共存。这种关联被称为COMISA（共病失眠与睡眠呼吸暂停）。据估计，高达30%–40%的失眠患者患有OSA，30%–50%的OSA患者出现失眠[4]。COMISA对睡眠损害和神经心理障碍（嗜睡、记忆障碍）的影响比单独任何一种疾病都更大[5]。多项研究和综述证实了这种关联的相加甚至协同效应，并建议进行专门管理。

有趣的是，这两种疾病已被分别提出为心血管疾病的独立危险因素[6,7]。文献中关于两者联合对心血管预后的相加或协同影响存在矛盾数据。据我们所知，目前尚无相关综述。除了OSA与失眠的关联外，我们还将研究范围扩大到包括OSA患者的睡眠紊乱，这一术语不如失眠诊断精确，但在大型流行病学和临床队列中常用。

因此，本范围综述的主要目标是综合有关COMISA（或OSA与睡眠紊乱）与成人心血管风险之间患病率和事件性关联的文献。

方法

设计

本综述被认定为范围综述，因为它主要采用系统方法绘制某一主题的证据图，并识别关键概念、理论、来源和知识空白。本研究遵循了系统综述和荟萃分析优选报告项目扩展范围综述（PRISMA-ScR）清单（见补充数据）。本文献综述以Joanna Briggs Institute（JBI）的七步框架为指导[8]。步骤如下：项目规划、纳入和排除标准定义、研究策略制定、选择过程、数据提取、分析和结果呈现、方案记录。该方案已于2024年12月16日在开放科学框架（OSF）平台上注册（ 10.17605/OSF.IO/YCP85）。

研究问题

研究问题基于PICO方法的四个组成部分制定：

人群：患有睡眠障碍的成人
感兴趣的现象：患有失眠（或睡眠紊乱）和OSA的患者（COMISA）
比较：仅患有失眠（或短睡眠/紊乱睡眠）或仅患有OSA或两者皆无的患者
结局：心血管疾病

具体研究问题是：失眠（或睡眠紊乱）与OSA的关联是否会增加成人的心血管风险。次要目标是识别影响COMISA与心血管风险之间关系的关键特征或因素。

纳入本研究的五项一般资格标准：

设计：原创工作，包括相关的横断面或纵向数据研究
发表日期：限定在2015年至2024年期间
语言：同行评审期刊上的英文出版物
人群：成年患者或受试者
涵盖概念：研究涉及COMISA、OSA、失眠、睡眠紊乱和心血管疾病。

研究识别

为识别相关研究，于2024年10月在两个数据库（PubMed和Web of Science）中进行检索。未探索其他补充来源（如灰色文献、临床试验注册或与作者联系）。该方法学选择旨在确保来源的同质性并专注于同行评审出版物。

使用的关键词组合如下：

1）睡眠障碍相关：阻塞性睡眠呼吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、失眠、睡眠启动和维持障碍、COMISA、聚类。

2）心血管疾病相关：高血压、心血管、卒中、心力衰竭、心房颤动、冠心病、心肌梗死、心律失常、死亡率。

建立的检索式为：("Sleep Apnea, Obstructive"[MeSH] OR "Obstructive Sleep Apnea Syndrome") AND ("Insomnia" OR "Sleep Initiation and Maintenance Disorders"[MeSH] OR "COMISA" OR "cluster") AND ("hypertension" OR "cardiovascular" OR "stroke" OR "heart failure" OR "atrial fibrillation" OR "coronary artery disease" OR "myocardial infarction" OR "arrhythmias" OR "mortality")

研究选择

两位作者（AH和WT）独立检索文献以纳入本探索性综述。在开始文献筛选前，两位作者就5篇文章达成一致。根据纳入标准，分别评估研究的合格性。首先审查标题和摘要，然后完整下载潜在相关的研究。若出现分歧，则在专门会议上达成共识。检索结果上传至Rayyan®软件以促进盲选。

结果汇编与综合

所选文章经分析以提取与研究问题相关的数据。表1、表2、表3描述了所研究文章并总结了结果，重点是根据研究设计分析COMISA（或伴有睡眠紊乱的OSA）与既往或事件性心血管疾病的关联。

表1：评估OSA、失眠、睡眠紊乱与既往高血压关联的研究。

Wu, 2022 [9]：364名OSA合并高血压患者。OSA定义：AHI>5/h；失眠：DSM-V。比较：COMISA vs OSA患者中难治性高血压（及未控制高血压）的患病率。结果：COMISA与难治性高血压相关（校正OR：2.92，95% CI 1.71–4.99），与未控制高血压无关。
Beaudin, 2022 [10]：732名疑似OSA患者。OSA：AHI>15/h；失眠：ISI>10。比较：COMISA vs OSA患者中高血压患病率。结果：两组高血压患病率均为54%。
Li, 2015 [11]：860名失眠患者。OSA：AHI>5/h；失眠：DSM-V；自变量：睡眠时长。比较：重度OSA（AHI>30/h）合并失眠 vs 单纯失眠患者中高血压患病率。结果：失眠患者中，重度OSA增加高血压风险（校正OR：3.68，95% CI 1.47–9.21）。
Bisogni, 2019 [12]：159名高血压患者。OSA：STOP-Bang；失眠：ISI（阈值未定义）。比较：ISI和STOP-Bang阳性患者超声心动图高血压相关心脏损害风险。结果：仅STOP-Bang阳性增加风险，ISI阳性无影响。

表2：评估OSA、失眠、睡眠紊乱与既往心血管疾病关联的研究。

Sadeghniiat, 2023 [13]：3198名受试者。OSA：STOP-Bang>3；失眠：ISI>8。比较：OSA或失眠的存在与既往心血管合并症风险的关联。结果：失眠与既往心血管疾病风险增加相关。
Barger, 2015 [14]：6933名消防员。OSA：柏林问卷；失眠：雅典失眠量表。比较：有睡眠障碍 vs 无睡眠障碍消防员的心血管疾病患病率。结果：睡眠障碍与既往心血管疾病相关，合并障碍时风险更高。
Cho, 2018 [15]：476名OSA患者。OSA：AHI>15/h；失眠：ISI>15。比较：COMISA vs 无失眠OSA患者的心血管疾病患病率。结果：COMISA与心血管疾病风险增加相关（校正OR：2.85，95% CI 1.57–5.19）。
Hein, 2024 [16]：607名重度抑郁症患者。OSA：AHI>5/h；失眠：SD<6h。比较：COMISA vs 单纯OSA或失眠患者的10年心血管风险（Framingham评分）。结果：COMISA与更高10年评估心血管风险相关（校正OR：2.70，95% CI 1.18–6.19）。
Anttalainen, 2019 [17]：17325名疑似OSA患者。OSA：AHI>15/h；失眠/短睡眠：睡眠时长≤6h、使用催眠药（ATC N05）、自报入睡潜伏期≥30min或确诊失眠。比较：COMISA vs 单纯OSA患者（伴或不伴夜间低氧）的心血管疾病患病率。结果：COMISA患者心血管合并症患病率更高，尤其在夜间低氧时更显著。
Gao, 2023 [18]：1483名OSA患者。OSA：AHI>5/h；失眠：睡眠紊乱聚类。比较：OSA患者不同表型（“嗜睡”、“睡眠紊乱”、“中度嗜睡”、“症状轻微”）的心血管疾病患病率。结果：“嗜睡”表型”患病率最高，其次是“睡眠紊乱”、“中度嗜睡”和“症状轻微”表型[18]。相反，在一项对2127名接受多导睡眠监测（PSG）患者的研究中，只有抑郁症状（而非失眠）的存在与心血管合并症风险增加相关[19]。

总之，横断面研究支持COMISA与既往心血管疾病之间存在关联。

COMISA与事件性心血管疾病发生率和死亡率的关联

只有一项针对有限患者队列的研究显示COMISA与事件性心血管风险存在独立关联。在868名AHI > 15/h的老年患者中，COMISA的存在使主要心血管事件风险翻倍（HR = 2.33），尤其是不稳定型心绞痛，但对死亡率无显著影响。这种风险在男性、70岁以下患者以及超重或肥胖患者中尤其高[20]。

对睡眠心脏健康研究（Sleep Heart Health Study）流行病学队列的分析显示，COMISA与心血管疾病发生率的增加相关（与无OSA和失眠的组相比），但这种关联在调整心血管风险因素后消失，提示COMISA患者心血管事件的发生可能可由更频繁存在的合并症来解释（HR = 1.38；90% CI: 0.92–2.07）[21]。在一项基于疑似COMISA患者行政健康数据库的回顾性分析中，也获得了类似的结果。COMISA患者的粗风险最高，在调整人口学数据后仍具显著性，但调整合并症后，该关联不再显著[22]。

在多个临床和流行病学队列中采用了互补的临床聚类方法。在每个队列中，都识别出一个与COMISA表型相似的睡眠紊乱患者聚类。在一个西班牙裔OSA成人队列中描述了三种OSA表型：“失眠型”（44.3%）、“症状型”（36.2%）和“无症状型”（19.5%）。在未对其他心血管风险因素进行调整的分析中，“嗜睡” 表型的心血管风险最高，其次是“失眠” 表型，“无症状” 患者风险最低[23]。在睡眠心脏健康研究中，Mazzotti等人识别出四个症状亚型[24]。“非常嗜睡”亚型（16.7%）与事件性心血管事件风险显著增加相关（HR 2.28 [1.53–3.40]），包括冠心病和心力衰竭。相比之下，“睡眠紊乱”组未呈现事件性心血管事件风险增加。在来自卢瓦尔河地区睡眠队列的5358名初诊OSA且无明确心血管疾病患者中，经调整后，基于症状的临床亚型与事件性心血管事件风险之间未报告显著关联。特别是，报告睡眠紊乱的患者没有额外风险[25]。

总之，尽管一些研究提示COMISA与事件性心血管风险增加存在关联，但大多数近期大型队列发现，在调整混杂因素后，该关联不再显著。

讨论

本范围综述旨在评估阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）和失眠共病（称为COMISA）对心血管的影响。虽然一些观察性研究提示COMISA与心血管疾病患病风险增加存在关联，但来自大型队列的最有力结果强烈质疑这一假设。

COMISA似乎与特定人群中难治性高血压风险增加和心血管疾病患病率较高相关。然而，这种关联并非系统性存在，尤其是在未控制或已存在的高血压方面。关于事件性心血管事件和死亡率，一些纵向队列提示COMISA患者风险增加，但这种关联在调整混杂因素后趋于减弱并消失。

由于现有研究之间存在显著的方法学异质性，评估COMISA表型的心血管影响仍然困难。失眠的定义、OSA的诊断方法（临床、多导睡眠监测或问卷）以及心血管事件评估标准在不同研究中差异很大。此外，对混杂因素（年龄、肥胖、精神或代谢合并症）的调整水平高度可变，限制了结果的可比性和普适性。

虽然重度OSA历来被视为心血管危险因素，但更多近期数据也对此提出了质疑。来自流行病学研究和临床队列的数据提示，重度OSA患者（尤其是中年男性）的冠脉事件和卒中发生率增加[7,26,27]。然而，这些结果并未被近期在更大样本、更长随访期的队列研究[21,25,28,29]所证实。AHI似乎不是事件性心血管事件的良好独立预测指标。新的替代标志物，特别是基于呼吸暂停事件引起的夜间低氧（如低氧负荷）的标志物，似乎是预测心血管风险的更相关工具[25,30]。此外，在不同临床表型中，嗜睡最严重的组心血管风险最高，而睡眠紊乱组（最接近COMISA特征）未呈现主要的心血管超额风险[24]。

同样，失眠作为心血管危险因素的重要性仍有争议。最新的荟萃分析显示，单纯失眠与心血管疾病或死亡率的显著风险增加无关[31]。同样，在睡眠心脏健康研究中，单纯失眠的存在并未构成事件性心血管疾病的增加风险[32]。只有同时存在失眠和短睡眠时长的患者才具有更高的独立风险。

OSA治疗（一方面是持续气道正压通气，另一方面是失眠的认知行为疗法）对心血管预后的影响仍有争议。事实上，在二级预防中进行的主要研究并未证明CPAP对心血管事件复发有显著效果[33]。根据最新文献综述，CPAP似乎对血压水平有影响；然而，这种影响仍然有限，主要观察到在血压控制不佳的患者中[34]。失眠认知行为疗法（CBT-I）作为失眠的一线疗法，其对心血管系统的影响更不明确。一项非常有限的研究提示，单次CBT-I可改善心率变异性，这可能反映了其对自主神经系统的影响[35]。正在进行的研究正在调查CBT-I是否会对血压水平产生影响[36]。最新的系统综述未确定催眠药物对夜间或日间血压水平的特定影响[37]。OSA和失眠的联合治疗对心血管系统的影响则更不明确。

另一个值得关注的方面是性别对COMISA与心血管风险之间关系的潜在影响。失眠在女性中更为常见，而OSA在女性人群中历来被低估。这种不平衡引发了关于COMISA中性别特异性心血管脆弱性的问题。专门探讨COMISA相关心血管风险中性别差异的数据有限。在少数进行性别分层分析的研究中，结果并不一致。例如，在Fang等人[20]的前瞻性队列研究中，COMISA与事件性心血管事件的关联在男性中似乎比女性更强，尽管女性失眠症状的患病率更高。相反，大型流行病学队列并未报告详细的性别特异性分析。

COMISA患者呈现出复杂的临床特征，常伴有心血管、代谢和精神合并症。在缺乏COMISA对心血管风险有特定协同效应的确凿证据的情况下，将这些患者视为存在多重脆弱性、需要整体管理更为合适。因此，一种整合、全面的护理方法至关重要。这已不再仅仅是使用CPAP治疗OSA和使用CBT-I及药物治疗失眠的问题，而是要对患者的所有风险因素进行评估和干预：睡眠、血压、体重、血糖、压力或心理状态。因此，护理协调对于改善治疗依从性、生活质量以及潜在的心血管预后变得至关重要。

未来的研究应旨在完善COMISA表型的表征，理想情况下通过整合多导睡眠监测数据、新型心血管生物标志物和睡眠质量指数的纵向研究方法来实现。评估联合治疗（CPAP、CBT-I）对心血管结局的影响仍然是一个重大挑战，且至今探索甚少。

结论

目前的证据并不一致地证明COMISA与心血管风险之间存在独立关联。尽管一些横断面研究报告了COMISA患者中难治性高血压和既往心血管合并症的比率较高，但大多数纵向队列在调整混杂因素后未能证实事件性心血管事件的超额风险。这种差异可能反映了主要的方法学异质性，包括失眠定义的不同、OSA诊断方法的差异，以及对代谢和精神合并症控制的差异。在OSA表型聚类中，“睡眠紊乱”组与不良心血管结局的关联似乎弱于“嗜睡”亚型。因此，COMISA更像是一种整体脆弱性的标志，而非一个独立的心血管风险因素。针对这些患者多重脆弱性（睡眠、代谢和心理）的综合性整合管理仍然至关重要。未来的研究应标准化定义，纳入客观的睡眠测量指标，并在前瞻性设计中评估联合治疗策略。

财务披露

W. T. 报告从Astra Zeneca和Bioprojet获得演讲酬金，从Asten获得旅行支持。F. G. 报告从Resmed获得资助；从Resmed、Sefam、Inspire和Bioprojet获得咨询费；从Philips Respironics、Inspire、Resmed、Bioprojet和Asten Sante获得演讲酬金；从Asten Sante、MSD和Bioprojet获得旅行支持。A.H.无利益冲突声明。

作者贡献

A.H.和W.T.对概念化、方法学、研究选择和稿件撰写做出了贡献。F.G.对稿件的审阅和编辑做出了贡献。

利益冲突声明

作者声明以下可能被视为潜在竞争性利益的财务/个人关系：

Trzepizur报告与ASTEN存在关系（旅行报销）。Trzepizur报告与Biprojet存在关系（演讲和讲座酬金）。Trzepizur报告与AstraZeneca Pharmaceuticals LP存在关系（演讲和讲座酬金）。Gagnadoux报告与SEFAM存在关系（咨询或顾问）。Gagnadoux报告与ResMed存在关系（咨询或顾问，演讲和讲座酬金）。Gagnadoux报告与Philips存在关系（演讲和讲座酬金）。Gagnadoux报告与Bioprojet存在关系（咨询或顾问，演讲和讲座酬金，旅行报销）。Gagnadoux报告与ASTEN存在关系（演讲和讲座酬金，旅行报销）。如果还存在其他作者，他们声明没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本论文报告的工作。