数十年来，科学家们已经知道，在帕金森病中，细胞内产生能量的线粒体会出现功能障碍。但一个关键问题仍然存在：是功能异常的线粒体导致了帕金森病，还是在疾病过程中脑细胞死亡后线粒体才受到损伤？
多年来，许多研究试图回答这个问题。然而，进展一直很缓慢——很大程度上是由于用于研究这种高度复杂疾病的动物模型存在局限性。
现在，格拉德斯通研究所（Gladstone Institutes）的一组科学家通过新发现取得了更清晰的认识，证明功能障碍的线粒体可以引发帕金森病的发作。
这项发表在《科学进展》（Science Advances）上的研究，聚焦于一种独特的小鼠模型，该模型表现出一种罕见的遗传性帕金森病的症状，而这种症状与最常见的晚期发病形式几乎无法区分，后者占所有病例的约90%。
"这种小鼠模型为线粒体功能障碍如何导致典型的晚发性帕金森病提供了迄今为止最有力的证据，"领导这项研究的格拉德斯通研究所研究员Ken Nakamura医学博士、哲学博士说。"我希望最终，了解这一联系将指向新的药物靶点，以预防或治疗所有形式的疾病。"
研究中使用的小鼠模型携带一种名为CHCHD2的线粒体蛋白质的突变，这种突变会导致一种罕见的遗传性帕金森病。由于该疾病变体与更常见的形式（称为"散发性"帕金森病）相似，研究人员认为他们的见解适用于很大比例的这些病例。
模拟人类疾病
帕金森病是第二常见的神经退行性疾病，在美国影响超过100万人，大多数病例在60岁后被诊断出来。随着时间推移，大脑失去产生神经递质多巴胺的能力，而多巴胺有助于协调运动。这一过程导致与运动相关的症状，如震颤、僵硬和步态问题。
然而，帕金森病存在多种形式——最常见的散发性形式有许多亚型，其潜在机制由各种不同的遗传和环境因素驱动。
Nakamura表示，该疾病的异质性给研究人员带来了挑战，携带一些与人类帕金森病相关的线粒体突变的小鼠未能发展出散发性疾病的关键特征。Nakamura在格拉德斯通神经疾病研究所进行研究。
利用他们的新小鼠模型，科学家们能够阐明线粒体功能障碍如何引发罕见或更常见形式的帕金森病患者中观察到的核心细胞变化。
"我们能够逐步观察线粒体如何开始失效，以及这一过程最终如何导致α-突触核蛋白的积累——这种蛋白质在几乎所有帕金森病患者的脑部病理改变中积聚，形成称为路易小体的结构。"
Nakamura实验室的博士后研究员、该研究的共同第一作者Kohei Kano博士说
完美的风暴
研究人员表明，突变的CHCHD2蛋白质在线粒体中积累，导致它们肿胀和变形。随着时间推移，具有这些功能障碍线粒体的细胞停止使用其正常的能量产生途径，转而采用效率较低的糖燃烧方式。
随着线粒体代谢的转变，由于称为活性氧物质的不稳定分子的积累，细胞内的氧化应激增加。这似乎是因为CHCHD2突变干扰了通常清理这些破坏性分子的蛋白质。
"一个显著的发现是，α-突触核蛋白的积累直到活性氧物质水平上升后才发生，"该研究的共同第一作者、Nakamura实验室前成员、现任职于加州大学旧金山分校的Szu-Chi Liao博士说。"这一事件顺序与我们的假设一致，即氧化应激导致α-突触核蛋白聚集。"
对帕金森病的更广泛启示
为在人类身上确认他们的发现，Nakamura与澳大利亚悉尼大学的科学家合作，检查了散发性帕金森病患者的死后脑组织。由Glenda Halliday博士领导的悉尼团队发现，在人类患者易受损的多巴胺产生神经元中，CHCHD2线粒体蛋白质在α-突触核蛋白的早期聚集阶段就已积累。
"这项工作是线粒体蛋白质如何被破坏并实际导致帕金森病的蓝图，"Nakamura说。"但可能还有其他触发因素会引发这一相同的事件序列，涉及线粒体损伤、能量问题、活性氧物质的积累，最终导致其他蛋白质的异常积累。"
科学家们现在正计划进行额外研究，以了解CHCHD2如何影响氧化应激，以及它是否可能促成散发性帕金森病的发展。他们还旨在研究阻断活性氧物质并增强细胞能量的药物是否能够阻止导致疾病的事件链。
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