多年来抗生素的过度使用和滥用导致抗生素耐药性问题日益加剧。当抗生素杀死易感细菌却留下耐药细菌任其繁殖时，问题会进一步恶化，导致耐药性更加广泛传播。科学家们一直在寻找治疗耐药细菌的新方法，如今研究人员可能已成功找到一种有效治疗至少一类耐药细菌的方法。
发表在《美国国家科学院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences)上的一项新研究，描述了一种光激活后能够破坏产生β-内酰胺酶的革兰氏阳性MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）的化合物设计。
对抗抗生素耐药性
β-内酰胺类抗生素通常用于治疗细菌感染。然而，多年来，一些细菌通过产生一种名为β-内酰胺酶的酶找到了抵抗这些抗生素的方法，这种酶能够使抗生素失效。
迄今为止，应对策略包括开发新型抗生素或β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合，但对这些方法的耐药性仍然出现。一些先前的研究专注于创建β-内酰胺酶激活的抗生素和β-内酰胺酶激活的光动力疗法(PDT)——即光激活剂——来靶向耐药病原体。
然而，活性物质常常会从细菌周围扩散，降低了这种方法的选择性。因此，这项新研究的科学家们开始寻找克服这一限制的方法，并推进使用β-内酰胺酶激活的光动力疗法化合物的技术。
突破细菌防御的新技巧
研究人员设计了一种β-内酰胺酶激活的光敏剂，能够在含有β-内酰胺酶的耐药细菌内部积聚。一旦这种名为BIN-3I的化合物被红外光激活，它就会积聚并杀死细菌。
该化合物由β-内酰胺酶识别单元、作为活性近红外(NIR)光敏剂的染料、离去基团以及增强水溶性和降低渗透性的亲水性取代基组成。亲水性取代基帮助该化合物克服了以往尝试中难以到达细菌的困难。
"我们预期这些亲水基团和完整的头孢菌素骨架将使前药具有高水溶性、低细胞通透性和无光敏活性，从而使它们对不含β-内酰胺酶的易感细菌和哺乳动物细胞无害。"
研究作者写道："当被耐药细菌特异性产生的酶——β-内酰胺酶——进行单一选择性水解后，亲水部分会被切除，引发分子特性的多重变化：从亲水变为疏水，从低膜通透性变为高膜通透性，导致反应性疏水醌甲基化物(QM)中间体的生成。"
这一过程在实验中导致了超过培养介质2,000多倍的显著富集。研究团队还进行了体外实验，显示BIN-3I能够高度选择性地通过光动力疗法杀死β-内酰胺酶阳性的MRSA，使存活细胞减少>99.999%，同时不伤害β-内酰胺酶阴性的菌株。在混合细菌群体中，BIN-3I选择性地清除了耐药细菌并产生了"反向选择"，使细菌群体重新回到对β-内酰胺类抗生素敏感的状态，这意味着β-内酰胺类抗生素可以再次发挥作用。
治疗伤口感染、脓肿、生物膜等
研究人员还在患有多种感染（包括肌肉感染、脓肿和伤口）的小鼠身上评估了BIN-3I的疗效。结果显示，BIN-3I在小鼠的多种MRSA感染中提供了强大的治疗效果，而在使用另一种光动力疗法化合物、仅使用光或广谱青霉素类抗生素氨苄西林治疗的组中未发现显著的抗菌效果。
研究作者写道："使用BIN-3I的光动力疗法将细菌负荷从10^8 CFU（菌落形成单位）降至检测限以下(<10^3 CFU)，相当于超过99.999%的清除率，优于万古霉素——一种治疗MRSA感染的一线抗生素（清除率为99.9%）。"
研究还对与生物膜相关的导管感染进行了实验，这类感染通常涉及抗生素耐药细菌，并在慢性感染和设备相关感染中带来严峻挑战。结果显示，使用光动力疗法和BIN-3I能够完全清除导管外的生物膜。这种组合在相同浓度下也优于万古霉素。在医用导管中，生物膜感染显著降低至基线水平，研究人员认为这与万古霉素相当甚至更优。
该研究为耐药性伤口感染、脓肿以及其他光线可及的感染提供了有希望的治疗方法证据。新策略还通过优先清除耐药菌株而非广泛杀死所有易感细菌，为管理耐药性进化提供了新途径。然而，由于光动力疗法需要光线，因此无法治疗深部、难以照射或全身性感染。它也仅限于基于β-内酰胺酶的耐药性，并且对革兰氏阳性细菌效果更好，对革兰氏阴性细菌的效果较弱。
研究作者写道："尽管存在这些限制，但bla触发的一对多设计——结合激活、疏水性转换、共价保留和活性氧生成——代表了一个可推广的平台。通过仅更换有效载荷而保留酶响应递送模块，这一策略可能适用于其他治疗剂（不仅仅是光敏剂）的有效和选择性递送或积累。"
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