肖恩·布雷迪利用计算生物学和合成化学加速搜寻自然界中隐藏的新药候选物。（图片来源：Lori Chertoff）
在整个职业生涯中，肖恩·布雷迪一直在寻找自然界中隐藏的具有医学价值的分子。他深知，在我们脚下的土壤中，细菌正在制造大量尚未开发的抗生素宝库。问题在于：这些分子极难获取和研究。大多数土壤细菌无法在实验室中培养，而那些能够在培养皿中单独繁殖的细菌，也很少会产生其关键防御分子。深海或沙质沙漠等不同地方发现的细菌同样如此。
但布雷迪——洛克菲勒大学Evnin教授、遗传编码小分子实验室主任——开辟了另一条寻找和研究这些药物候选物的途径。在过去的二十年中，他的实验室开发出一种日益强大的方法，用于从土壤中分离DNA，并扫描这些细菌基因组中与有用分子相关的模式。然后，他们在实验室中合成预测的分子，并测试它们杀死其他类型细菌的能力。
该方法已经初步指向一些可能抵御现存最危险病原体的新型抗生素。布雷迪已在纽约市公园和乡村森林的泥土中发现了潜在药物。但随着基因测序技术的改进和新实验室工具的出现——以及人工智能建模的前景——布雷迪表示，迄今为止的发现只是冰山一角。他的平台现在有潜力从地球上任何环境中发掘出不仅限于抗生素，还包括抗真菌药、抗癌药和抗病毒药物。
我们与布雷迪探讨了他的计算生物学如何改变药物发现，以及为什么人工智能可以加速并最终重塑新药搜寻过程。
为什么土壤是寻找抗生素的丰富场所？
就微生物而言，土壤是地球上生态最丰富的环境。这里有大量不断转化的营养物质，意味着细菌争夺食物的资源丰富，它们生活的空间也多种多样。虽然我们并不确切知道细菌为何进化出产生抗生素的能力，但科学家认为这是因为微生物为争夺资源而激烈竞争，它们进化出了这些化学武器相互对抗。抗生素很可能就源于此：一种细菌试图杀死另一种细菌。
有趣的是，这可能适用于世界各地的所有泥土。我们实际上在沙漠土壤中发现的抗生素比在有机质丰富的土壤（如你后院的那种）中更多。我们认为这可能是因为在更恶劣的环境中，资源可能更加稀缺，细菌不得不更激烈地相互争斗。而这种竞争促使它们产生更强大、更多样化的化学武器。
从一勺泥土到新抗生素面临哪些挑战？
根本问题在于我们无法在实验室中培养大多数土壤细菌；它们使用当今可用的方法根本无法在其自然环境之外存活。即使我们能够培养某种细菌，它也不会随意产生抗生素化合物。在实验室中，只有约10%的合成途径会被激活。制造这些分子需要大量能量，因此细菌只在特定条件下才会开启其抗生素制造基因——不幸的是，我们不知道如何在实验室中复制这些条件。
因此，我的实验室开发了一种完全绕过这些挑战的流水线。我们取一勺泥土，打开其中所有细菌，提取所有DNA，然后直接对其进行测序。这个系统的美妙之处在于我们不尝试培养任何东西。我们只是读取遗传指令，让计算机预测这些细菌被编码要制造的分子。我们可以在实验室中合成许多看起来有潜在兴趣的物质，以进行额外测试。
令人兴奋的是，我们的方法不仅限于泥土。原则上，它可以适用于来自任何自然环境的细菌。
这种方法的局限性是什么？
直到最近，我们只能从土壤中测序出短片段的DNA——足以瞥见其中的内容，但不足以组装出细菌正在生产的所有内容的完整图景。随着测序技术的进步，我们已经弄清楚如何从泥土中提取和读取比以前大得多的DNA片段。在最近的一篇论文中，我的实验室展示了利用最新技术，我们能够从单一森林土壤样本中提取数百个完整基因组——其中大多数对科学界来说完全是全新的。因此，我们首次能够看到其中完整化学库的指令。
在不断完善方法的过程中，你认为人工智能将扮演什么角色？
我们目前使用先进的计算算法来扫描这些基因组，寻找看起来可能编码有用分子的基因。在某些情况下，计算算法可以直接从基因序列预测细菌产生的化学结构。当这种情况发生时，我的化学家团队可以在实验室中重现该分子进行测试。
随着该领域知识的增长，预测将不断改进。每测序一个新的细菌基因组，每表征一个新的基因簇，都会增加算法可以借鉴的模式库。
大型数据集对于推进生物医学科学中的人工智能至关重要。随着人工智能工具更广泛地改进（它们正在迅速改进），它们将更善于在我们从未见过的基因簇中发现有用的分子，从而开辟一个更大的潜在分子宇宙供我们探索。
你将此描述为一个可以规模化并完全自动化的过程。这有什么影响？
我真诚地相信，这可以达到将泥土放入一端，候选抗生素从另一端出来的程度。测序、预测、合成——所有这些都在向自动化方向发展。我有时将其比作20世纪80年代的分子生物学，当时你首次开始切割基因并将它们重新拼接。当时这似乎很了不起，然后它不断变得越来越好，直到你可以对整个基因组进行测序并精确编辑它们。我认为我们正处于类似轨迹的起点，让计算机解码生物学。
从理论上讲，你可以环游世界，从每种环境中收集样本——雨林、沙漠、海洋沉积物、人类肠道——将DNA输入流水线，并持续生成新的药物候选物进行测试。最终，甚至合成步骤也可以通过机器人化学系统实现自动化。
这个流水线迄今为止发现了什么？
我们有几个令人兴奋的化合物。例如，一类称为malacidins的抗生素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和其他耐药病原体显示出活性。我们已经开发多年的cilagicin针对细菌构建细胞壁所需的两种分子——这是现有抗生素从未做过的事情——使细菌很难进化出抗药性。我们最新的研究发现了两种我们刚开始探索的新候选药物。
总的来说，这些发现告诉我们，我们的平台能够找到全新的化学物质。每种化合物都针对不同的目标，以不同的机制发挥作用。我们不断发现以前无人表征过的分子类型。在对抗药物抗性的斗争中，找到真正新颖的抗生素将至关重要。
但我认为这只是开始。同一平台可以查看任何天然样本并找到抗真菌药、抗癌剂和抗病毒药物。当我们更广泛地思考药物发现时，它似乎几乎是无限的。
你是否乐观地认为这类工作最终将帮助解决我们的抗生素危机？
我是乐观的。抗菌素耐药性是人类面临的真正紧迫的生物医学问题之一，你经常听到关于抗生素危机的悲观言论。但我认为也应该真正认识到科学家正在推进并找到解决方案。科学在这一问题上取得的飞跃，不仅在我们实验室，而且在整个领域，都令人瞩目。有一个巨大的天然储层，我们才刚刚开始挖掘。我毫不怀疑我们将在其中找到我们需要的东西。
【全文结束】