摘要
背景：2型糖尿病与微血管并发症相关，这些并发症可能导致心血管和神经系统疾病。
目的：评估在没有主要血管阻塞的2型糖尿病患者中，冠状动脉微血管功能障碍与中风风险、认知功能下降和选定的血液/代谢生物标志物之间的关联。
方法：这项分析性横断面研究于2025年5月至2025年11月在巴基斯坦Abbottabad的Jinnah国际医院心内科进行。采用非概率连续抽样方法纳入了255名2型糖尿病患者。通过临床评估和现有心血管检查，在没有显著心外膜冠状动脉阻塞的患者中评估冠状动脉微血管功能障碍。
结果：参与者的平均年龄为54.7±10.9岁，146名（57.3%）为男性。在112名（43.9%）患者中发现了冠状动脉微血管功能障碍。与没有冠状动脉微血管功能障碍的患者相比，有该功能障碍的患者认知功能下降更为常见（46.4% vs. 29.4%，p=0.006）。冠状动脉微血管功能障碍患者的中风风险也更高（43.8% vs. 23.1%，p=0.001）。患有冠状动脉微血管功能障碍的患者糖尿病病程更长（10.1±4.3 vs. 7.4±3.6年，p=0.001），糖化血红蛋白水平更高（8.9±1.6% vs. 7.8±1.4%，p=0.001），低密度脂蛋白胆固醇水平更高（142.1±27.5 vs. 128.4±28.7 mg/dL，p=0.004），高血压（63.4% vs. 46.9%，p=0.012）和血脂异常（55.4% vs. 41.3%，p=0.028）的发生率也更高。
结论：冠状动脉微血管功能障碍在2型糖尿病患者中较为常见，且与认知功能下降、中风风险升高和不良代谢状况显著相关。早期识别微血管功能障碍可能有助于改善血管风险分层并指导糖尿病患者的预防策略。
引言
糖尿病是一种常见的全球性严重问题，是心血管和脑血管疾病的主要危险因素。尽管人们一直重点关注冠状动脉狭窄和中风等大血管病理学的作用，但越来越多的证据表明，微血管功能障碍在糖尿病患者不良临床结局的发病机制中也起着重要作用。其中一种并发症是冠状动脉微血管功能障碍，这是一种重要但常被忽视的状况，可能在存在或不存在严重心外膜冠状动脉狭窄的情况下发生。冠状动脉微血管功能障碍被定义为调节向心肌供血的小冠状动脉小动脉和毛细血管中血流调节功能的障碍。这种状况涉及小血管，由于较大的冠状动脉通常清晰或无阻塞，因此在常规血管造影中可能无法诊断。在2型糖尿病中，长期高血糖、胰岛素抵抗、氧化应激、内皮功能障碍、低度炎症和晚期糖基化终产物（AGEs）在微血管的结构和功能变化中起作用。这些变化导致血管舒张功能障碍、冠状动脉血流储备减少和组织灌注减少，进而影响心脏功能，尽管不存在大血管阻塞性疾病。
冠状动脉微血管功能障碍不仅与心脏功能相关。最近的研究表明，微血管疾病可能是一种影响多个器官（如大脑）的系统性血管疾病。在糖尿病患者中，导致冠状动脉微血管功能障碍的相同病理过程也可能影响脑微血管，导致缺血性脑损伤、无症状脑梗塞、白质病变和进行性认知功能障碍。这表明冠状动脉微血管功能障碍可能是系统性血管损伤的标志，并可能预测中风和神经认知功能障碍。2型糖尿病与中风高风险和残疾相关。虽然大血管动脉粥样硬化是众所周知的，但脑微血管功能障碍正成为有症状和无症状脑血管疾病的重要原因。同样，糖尿病中认知功能障碍的潜在机制是复杂的，可能是由于慢性血管功能障碍、间歇性亚临床缺血、炎症和代谢功能障碍。鉴于冠状动脉和脑微血管的相似潜在机制，研究冠状动脉微血管功能障碍可能有助于更好地了解糖尿病患者中风和神经认知功能障碍的风险。因此，本研究旨在通过评估在没有主要冠状动脉或脑血管阻塞证据的2型糖尿病患者中，冠状动脉微血管功能障碍与中风风险、认知功能下降和血液/代谢生物标志物的关联来解决这一差距。
材料与方法
这项分析性横断面研究于2025年5月至2025年11月在巴基斯坦Abbottabad的Jinnah国际医院心内科进行。总共纳入255名患者，采用非概率连续抽样技术。采用非概率连续抽样技术是因为它允许在研究期间对所有符合条件的患者进行可行的入组。然而，这种方法可能会引入选择偏倚，这一局限性已被承认。纳入和排除标准见表1。
数据收集
在获得机构审查委员会和伦理委员会的批准后，对符合纳入标准的患者在获得知情同意后进行入组。记录了人口统计学和临床信息，包括年龄、性别、糖尿病病程、病史和用药情况。临床检查包括测量血压、心率和体重指数。冠状动脉微血管功能障碍的评估基于临床评估和患者中可用的心血管检查，这些患者没有显著的心外膜冠状动脉阻塞。中风风险是通过临床病史、神经系统评估以及高血压、血脂异常和糖尿病病程等已确定的血管危险因素来评估的。冠状动脉微血管功能障碍被定义为在没有阻塞性心外膜冠状动脉疾病的情况下，冠状动脉微血管灌注受损的证据。诊断基于可用的心血管检查，包括非侵入性缺血评估和冠状动脉血流储备减少的记录（如可用）。排除了有显著心外膜冠状动脉狭窄的患者。在无法获得高级冠状动脉微血管测试（如PET、心脏MRI灌注成像或侵入性冠状动脉功能测试）的情况下，诊断是通过临床和可用的机构评估进行的，并承认这一局限性。认知状态通过临床神经系统检查评估，重点关注记忆、注意力、定向力和日常功能，这些记录在患者的临床检查记录中，未使用许可的认知评估工具或专有问卷。所有参与者的血液样本用于分析实验室参数，包括空腹血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、血脂谱、全血细胞计数、肾功能测试以及与其他血管健康相关的常规生化标志物。评估这些实验室值以确定它们与冠状动脉微血管功能障碍和神经系统结果的关系。
数据分析程序
所有收集的数据使用IBM SPSS 26.0版（IBM Corp.，Armonk，NY）进行输入和分析。定量变量以均值±标准差表示，定性变量以频率和百分比表示。使用Shapiro-Wilk检验评估正态性。采用独立样本t检验比较连续变量，而卡方检验应用于分类变量。在适当的情况下，计算关键结果测量的95%置信区间。考虑进行多变量逻辑回归分析，以确定冠状动脉微血管功能障碍与认知功能下降和中风风险升高之间的独立关联，在调整潜在混杂因素（包括年龄、性别、糖尿病病程、高血压、血脂异常、HbA1c和低密度脂蛋白胆固醇）后。p值≤0.05被认为具有统计学意义。
结果
2型糖尿病患者的平均年龄为54.7±10.9岁。最大比例的参与者属于46-60岁年龄组（112名，43.9%），其次是60岁以上（75名，29.4%）和30-45岁（68名，26.7%）。男性占146名患者（57.3%），女性占109名（42.7%）。糖尿病的平均病程为8.6±4.2年。合并症很常见，高血压存在于138名患者（54.1%）中，血脂异常存在于121名患者（47.5%）中（表2）。
冠状动脉微血管功能障碍在112名患者（43.9%）中被识别出来，而143名患者（56.1%）没有这种状况。认知功能下降在94名患者（36.9%）中观察到，而161名患者（63.1%）未显示认知功能障碍的证据。关于中风风险，82名患者（32.2%）被归类为高风险，而大多数173名患者（67.8%）被归类为低风险（表3）。
参与者的代谢谱显示血糖和血脂控制不佳。空腹血糖平均水平为167.8±46.3 mg/dL，平均糖化血红蛋白为8.3±1.7%，反映了次优的长期血糖控制。血脂参数显示平均低密度脂蛋白胆固醇为134.5±29.2 mg/dL，总胆固醇为208.4±37.6 mg/dL。高密度脂蛋白（HDL）胆固醇平均值相对较低，为39.6±7.8 mg/dL，而甘油三酯水平平均为186.7±64.2 mg/dL（表4）。
冠状动脉微血管功能障碍与不良神经系统结果显著相关。与没有该功能障碍的患者相比，有冠状动脉微血管功能障碍的患者认知功能下降更为常见（52名，46.4% vs. 42名，29.4%），这一差异具有统计学意义（p=0.006）。同样，在49名有冠状动脉微血管功能障碍的患者（43.8%）中观察到中风风险升高，而在没有该功能障碍的33名患者（23.1%）中观察到（p=0.001），这表明冠状动脉微血管功能障碍可能与更高的神经系统风险相关（表5）。
几种代谢和临床因素与冠状动脉微血管功能障碍显著相关。患有该疾病的患者糖尿病病程更长（10.1±4.3年 vs. 7.4±3.6年，p=0.001）。该组患者的血糖控制较差，糖化血红蛋白水平更高（8.9±1.6% vs. 7.8±1.4%，p=0.001）。冠状动脉微血管功能障碍组的低密度脂蛋白胆固醇水平（142.1±27.5 mg/dL）也高于没有该功能障碍的组（128.4±28.7 mg/dL，p=0.004）。此外，高血压（63.4% vs. 46.9%，p=0.012）和血脂异常（55.4% vs. 41.3%，p=0.028）在冠状动脉微血管功能障碍患者中更为常见（表6）。
讨论
本研究评估了2型糖尿病患者中心脏病患者冠状动脉微血管功能障碍的存在及其与中风风险、认知功能障碍和实验室测量的关系。结果表明，相当数量的糖尿病患者存在冠状动脉微血管功能障碍，这与不良神经系统事件和代谢功能障碍密切相关。这些发现证实了糖尿病中微血管疾病作为涉及多个器官（如心脏和大脑）的血管过程的新兴观点。在本研究中，我们发现43.9%的2型糖尿病患者存在冠状动脉微血管功能障碍。这一高发病率强调了微血管功能障碍在糖尿病心血管疾病发展中的作用，即使主要的心外膜冠状动脉未严重阻塞。各种机制，如慢性高血糖、胰岛素抵抗、氧化应激和内皮功能障碍，参与冠状动脉微血管的结构和功能变化。这些微血管变化导致冠状动脉血流储备受损和心肌灌注受损，并与心血管并发症风险增加相关，尽管心外膜冠状动脉无阻塞。本研究发现冠状动脉微血管功能障碍与认知功能障碍之间的联系支持了心脏和大脑之间共同微血管功能障碍的观点。有冠状动脉微血管功能障碍的患者认知功能障碍的发生率显著高于没有微血管功能障碍的患者。糖尿病中的微血管病变可能涉及小脑血管，导致慢性脑低灌注、无症状脑缺血和随后的神经元损伤。这些血管异常可能导致糖尿病患者的认知功能障碍、记忆障碍和执行功能障碍。
与此一致，本研究发现冠状动脉微血管功能障碍的患者中风风险显著增加。众所周知，糖尿病是缺血性和出血性中风的主要危险因素，微血管疾病也是小血管疾病的重要因素。本研究观察到的冠状动脉微血管功能障碍与中风风险之间的关联表明，冠状动脉中的微血管异常可能反映广泛的血管功能障碍。因此，这类患者对于早期风险评估和预防中风策略的开发可能很重要。实验室和代谢因素也与本研究中的冠状动脉微血管功能障碍显著相关。微血管功能障碍组的空腹葡萄糖和糖化血红蛋白水平高于没有微血管功能障碍的组，表明血糖控制较差。高血糖已被报道可诱导内皮功能障碍、氧化应激和炎症，从而损害微循环。此外，冠状动脉微血管功能障碍患者中还观察到较高的低密度脂蛋白胆固醇水平和血脂异常的存在。血脂异常可能通过促进脂质沉积、炎症反应和内皮功能障碍来促进血管损伤。此外，本研究还发现糖尿病病程与冠状动脉微血管功能障碍相关。长期暴露于高血糖水平可能导致微血管损伤，导致结构变化（如毛细血管基底膜增厚、内皮功能障碍和血管顺应性降低）。这可能影响心肌和大脑的微血管血流，从而导致心血管疾病和脑功能障碍。
冠状动脉微血管功能障碍的患者高血压发生率也较高。高血压也可能导致内皮进一步损伤和动脉僵硬，从而损害微血管血流。糖尿病与高血压的结合可能对血管系统特别有害，并可能加速各种器官微血管疾病的发展。我们的研究强调了将冠状动脉微血管功能障碍视为2型糖尿病患者系统性血管疾病可能标志的重要性。及早识别微血管功能障碍可能使临床医生能够更好地识别中风和痴呆风险的患者，即使没有主要血管阻塞。这可能导致更早的干预，采取预防措施，如更好地控制糖尿病、强化心血管危险因素管理以及频繁的神经系统监测。此外，本研究结果表明，常规血液检查，如糖化血红蛋白和胆固醇，可能用作微血管功能障碍的代理测量。这表明改善代谢控制可能有助于减少微血管损伤，并预防糖尿病中心血管和神经系统疾病的进展。
局限性
本研究有几个局限性。首先，它是在单中心进行的，这可能限制了研究结果的普遍性。其次，横断面设计无法确定冠状动脉微血管功能障碍、中风风险、认知功能下降和代谢生物标志物之间的因果关系。第三，冠状动脉微血管功能障碍是通过现有的临床和心血管评估而非标准化高级方法（如冠状动脉血流储备测量、PET、心脏MRI灌注成像或侵入性冠状动脉功能测试）进行评估的，这可能影响诊断精度。第四，中风风险是通过临床和血管危险因素分类的，没有使用经过验证的评分系统，这限制了可重复性。第五，认知功能下降是通过一般临床神经系统评估而非经过验证的工具（如MoCA或MMSE）进行评估的，这可能低估了轻微损伤。最后，仅进行了单变量分析，而潜在的混杂因素（如年龄、糖尿病病程、高血压、血脂异常、糖化血红蛋白和低密度脂蛋白胆固醇）未通过多变量分析进行调整。
结论
在没有主要血管阻塞的2型糖尿病患者中，冠状动脉微血管功能障碍较为常见，且与认知功能下降、中风风险升高、血糖控制不佳、血脂异常和高血压显著相关。这些发现表明，冠状动脉微血管功能障碍可能作为糖尿病患者系统性血管损伤的标志。然而，由于本研究的横断面性质，无法确定因果关系。需要进一步的前瞻性纵向研究，使用冠状动脉微血管功能障碍的标准化评估、经过验证的认知评估工具和全面的脑血管风险分层，以更好地理解这些关联及其临床意义。
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