过去十年，基于微生物组的治疗方法已积累了令人信服的临床证据。然而，它们缺乏将这一理论转化为可重复、可扩展药物的制造和设计基础设施。总部位于慕尼黑的mbiomics公司正尝试构建这一基础设施。
该公司的平台结合了由人工智能和机器学习驱动的菌群设计、专有分析技术以及大规模菌群共培养能力——该公司认为，这一技术组合是微生物组药物开发中缺失的关键要素。其主要项目MBX-116是一种确定的细菌群落，正在开发作为二线晚期黑色素瘤免疫检查点抑制剂(ICIs)的联合疗法。
为何微生物组制造具有挑战性
核心工程挑战在于生物复杂性。治疗性微生物组菌群并非为生产而优化的单一生物体——而是一个生物群落，在mbiomics的案例中约为150种细菌菌株，每种都有其自身的发酵窗口、氧气耐受性和营养需求，且必须以特定比例和特定活力到达患者体内。
"每种菌株都有其自身的发酵窗口，而共培养要求你平衡竞争、交叉喂养和生态，而不是优化单一生物体，"mbiomics联合创始人兼首席执行官Johannes Woehrstein向《药物发现新闻》(DDN)表示。"阻碍该领域发展的是缺失的技术组合：用于设计菌群的计算模型，以及能在菌株层面解析菌群组成的分析层。"
在发酵过程中——而不仅仅是在成品中——实现菌株级别的分辨率，是mbiomics声称其分析方法与众不同的地方。通过共培养跟踪每种菌株的丰度和活力轨迹，使公司能够识别何时某个成员正在被排挤、何时交叉喂养失败、或活力正在下降，并利用这些信息来改进工艺，实现更精确的控制和更具可重复性的菌群组成。
AI的两个层面
该平台的计算层在菌株和菌群两个层面运作。在菌株层面，模型预测每种生物体的功能谱——其代谢和免疫输出——以及它如何很好地适应特定的群落环境。在菌群层面，模型预测群落行为：哪些组合在生态上稳定、哪些产生所需的代谢和免疫功能、以及哪些可能在相关患者群体中定植。
"这样强大的计算平台使我们能够设计候选菌株、大规模测试它们，并将结果反馈到下一个设计周期中，"Woehrstein表示。"实际效果是，菌株选择不再成为瓶颈。瓶颈转移到我们构建、表征和筛选设计菌群的速度上。"
这种迭代的设计-构建-测试周期是mbiomics从机制假说发展到临床候选菌群的核心——每个阶段都将结果反馈到设计层，用于下一轮的改进。
黑色素瘤的理论基础
选择二线晚期黑色素瘤作为主要适应症，反映了在肿瘤学中对微生物组-疾病关联证据最充分的领域之一的有意押注。研究黑色素瘤患者接受抗PD-1(程序性死亡蛋白1)免疫治疗时发现，应答者和非应答者之间的肠道微生物组多样性和组成存在显著差异。临床试验已证明，来自对抗PD-1治疗有应答的黑色素瘤患者的粪便微生物移植，可以克服约三分之一在治疗中进展的患者的耐药性。
尽管如此，该领域也面临着微生物组-ICI关系的复杂性。跨队列分析发现，虽然肠道微生物组与ICI应答显示出相关性，但特定微生物组特征在不同患者群体中的可重复性有限，且没有单一物种成为完全一致的生物标志物。这种异质性正是mbiomics认为确定的、工程化的菌群——而非供体来源的粪便微生物移植——是一种更可行的治疗方式的原因之一：它允许机制性地靶向被认为驱动应答的免疫功能，而不是移植复杂且不可预测的供体菌群。
该公司进行了广泛的体外筛选和菌群表征，以测量功能、代谢物产生和与宿主细胞的相互作用，同时进行体内模型测试，展示抗肿瘤活性和与ICIs的协同作用。除肿瘤学外，mbiomics还在自身免疫和神经退行性疾病适应症上构建更广泛的产品管线，其中相同的设计和筛选平台适用，但功能输出不同。
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