孤立性继发性三尖瓣反流在左侧心脏瓣膜手术后的临床影响 - 心脑血管

摘要

背景继发性三尖瓣反流(TR)常在左侧瓣膜手术后发展或持续存在。然而，其对结果的影响和干预的最佳时机尚不清楚。本研究调查了孤立性术后继发性TR与有二尖瓣或主动脉瓣手术史的患者的临床结果之间的关联。

方法这项观察性单中心队列研究包括2002年至2024年间接受随访超声心动图的左侧瓣膜手术患者，且术前TR轻度以下。评估了孤立性术后继发性TR与临床结果的关系。主要终点是全因死亡和心力衰竭住院(HFH)的复合终点。

结果队列包括2487名患者，平均年龄68岁，中位随访时间为3年。全因死亡率和HFH随着术后TR等级的增加而增加（p<0.001）。术后TR与复合终点相关，与心血管风险因素和基线合并症无关（校正HR 1.29；95% CI 1.18至1.41；p<0.001）。即使调整了右心室(RV)重构和中度二尖瓣反流(MR)，术后TR与主要终点的关联仍然显著（校正HR 1.40；95% CI 1.28至1.53；p<0.001）。从术前评估开始，TR至少增加两个等级的情况在12.5%的患者中观察到，并与复合终点相关（p<0.001）。年龄、性别、心肌梗死、冠状动脉旁路移植术、心房颤动和RV重构是TR进展的相关因素（p<0.01）。

结论在左侧瓣膜手术后的患者中，孤立性术后继发性TR独立于RV大小、功能和基线合并症，与死亡率和HFH相关。与术前评估相比，TR严重程度至少增加两个等级与不良结果相关。

已知内容

继发性三尖瓣反流(TR)常在左侧瓣膜手术后发展或持续存在，但其对临床结果的影响尚不明确。

本研究新增内容

我们的研究提供了新的见解，表明孤立性术后继发性TR是不良结果的预测指标，与右心室大小、功能和基线合并症无关。我们发现，即使在基线时TR轻微或微量的患者中，TR也会进展，且从术前评估到术后随访，TR进展等级越高，不良结果风险越高。

本研究对研究、实践或政策的潜在影响

对于接受左侧瓣膜手术的患者，与孤立性术后继发性TR相关的不良结果可能需要更密切的超声心动图随访，以便及时检测和治疗。

引言

继发性三尖瓣反流(TR)与长期发病率和死亡率增加相关。在继发性TR的各种病因中，孤立性继发性TR在二尖瓣或主动脉瓣手术后是一种具有挑战性的临床情况，因为干预的益处和最佳时机尚不清楚。

对于新发或恶化的继发性TR进行孤立性三尖瓣手术一直与手术风险增加和不良临床结果相关。因此，美国心脏病学会/美国心脏协会(ACC/AHA)指南将孤立性三尖瓣手术列为IIb类推荐，适用于已接受左侧手术的症状性严重继发性TR患者。

然而，严重TR对右心室(RV)几何形状和功能的后果及其随后的细胞外效应是术后结果的重要决定因素。在晚期RV衰竭或肾和肝功能障碍的情况下进行晚期干预，与孤立性三尖瓣干预后高住院死亡率相关。尽管证据不断增加，但孤立性继发性TR仍然是一种很少治疗的瓣膜疾病，因为患者通常在晚期RV衰竭或终末器官损伤发生后才被转诊，此时手术治疗与增加的手术风险和微不足道的生存优势相关。

本研究的目的是调查术后继发性TR与左侧瓣膜手术患者队列结果之间的关联，这是一组常见但代表临床困境的人群。我们假设，在没有残留或新发的严重主动脉或二尖瓣功能障碍的情况下，孤立性继发性TR会对结果产生负面影响，因此可能代表一个更早的治疗目标。

方法

数据来源和研究人群

这是一项单中心、观察性队列研究。选择了在我们机构接受外科主动脉瓣置换术(SAVR)或外科二尖瓣置换术/修复术(SMVR/r)且年龄超过18岁并在2002年至2024年间接受超声心动图检查的患者，这些患者来自超声心动图电子数据库。

术前TR中度以上的患者被排除在分析之外。其他排除标准包括原发性TR、先天性心脏病、原发性肺动脉高压、慢性阻塞性肺疾病和肺心病。还排除了植入心脏设备、术后严重二尖瓣或主动脉瓣疾病、同时进行主动脉和二尖瓣手术或有三尖瓣干预史的患者，以及那些在随访期间接受二尖瓣、主动脉瓣或三尖瓣手术的患者。由于本研究的观察性、非干预性设计，马萨诸塞州总医院机构审查委员会豁免了书面知情同意的要求（#2025P001686）。

超声心动图评估

定量和定性超声心动图数据来自具有III级超声心动图认证的主治心脏病专家的官方临床报告。所有患者都进行了全面的经胸超声心动图检查。根据美国超声心动图学会指南对瓣膜反流进行分类，分级类别如下：无或微量、轻度、中度或重度。RV扩张和RV收缩功能障碍的评估基于多参数方法。RV大小的评估基于线性测量和体积测量，而RV收缩功能的评估包括三尖瓣环平面收缩期位移、二维面积变化分数、组织多普勒RV S'速度或三维RV射血分数。

使用左侧瓣膜手术后首次可用的出院后超声心动图来获取超声心动图数据。

结果

主要终点是全因死亡和心力衰竭住院(HFH)的复合终点。全因死亡和HFH也被单独分析为次要终点。使用患者的电子健康记录收集临床和结果数据。使用社会保障和临床死亡记录来确定死亡日期。首次出院后超声心动图的日期代表与结果相关的参考时间点（零时间点）。

患者和公众参与

患者和公众没有参与研究的设计或实施。

统计方法

使用Kolmogorov-Smirnov和D'Agostino检验评估数据分布。如果数据呈正态分布，则以平均值±标准差表示连续数据。否则，使用中位数和四分位数范围。根据情况使用Student t检验或Mann-Whitney U检验比较各组。分类数据以计数和比例表示，并使用χ2检验进行比较。进行单向方差分析以评估TR进展程度、患者特征和结果之间的关联。

使用Kaplan-Meier曲线进行生存分析，并使用Logrank检验进行比较。应用Cox比例风险回归分析来评估术后TR严重程度与主要复合终点之间的关联。在单变量分析中与TR严重程度和结果显著相关（p值<0.05）的临床相关变量被纳入多变量模型。使用相关矩阵和方差膨胀因子(VIF)验证所有调整回归中的多重共线性。VIF值>5的变量从分析中移除。为每个回归计算HR，以及95% CI和p值。

使用Fine-Gray亚分布风险模型评估术后TR对HFH累积发生率的影响，同时将死亡视为竞争风险。为每个模型计算亚分布HR (sHR)，以及95% CI和p值。

使用Stata (V.18.0 SE, StataCorp, Texas, USA)、MedCalc (V.22.014, MedCalc Software, Ostend, Belgium)和GraphPad Prism V.10.4.0 for Windows (GraphPad Software, California, USA)进行统计分析。双侧p值<0.05被认为具有统计学意义。

结果

患者特征

队列包括2487名患者，平均±标准差年龄为68±13岁。男性占人口的68.5%。SAVR病史占67.9%，SMVR/r病史占32.1%。

队列中术后TR的分布如下：无/微量TR—1240（49.9%），轻度TR—896（36%），中度TR—302（12.1%）和重度TR—49（2%）。与TR轻度以下的患者相比，术后中度或以上TR的患者年龄较大，有心肌梗死病史，心房颤动/扑动、慢性心力衰竭和慢性肾病的患病率较高（所有p<0.001）。同样，RV收缩功能障碍、RV扩张、较高的右心室收缩压(RVSP)和中度二尖瓣反流(MR)在术后中度或以上TR的患者中更为常见（所有p<0.001）。从手术到首次可用出院后超声心动图的中位时间为7（1-37）个月，在TR组之间相似。

关于瓣膜干预类型，有SAVR病史的患者年龄略大，心血管风险因素和冠状动脉疾病的患病率较高，与有SMVR/r病史的患者相比（所有p<0.001）。相比之下，心房颤动/扑动、RV扩张和RV收缩功能障碍在有外科二尖瓣干预的患者中更为普遍（所有p<0.001）。

与TR进展相关的患者特征

从术前评估开始，TR严重程度增加一个等级的情况在43.2%的患者中观察到，而增加至少两个等级的情况在12.5%的患者中观察到。术后进展为中度或以上TR的情况在9%的术前无或微量TR患者和25%的术前轻度TR患者中观察到（p<0.001）。

术后TR严重程度的增加与年龄较大、性别、心肌梗死病史、冠状动脉旁路移植术(CABG)和心房颤动相关。此外，RV扩张、RV收缩功能障碍、较高的RVSP、中度MR和左心房扩大在经历TR进展的患者中更为常见。

术后TR与主要复合终点的关联

中位（IQR）随访时间为3（1-6）年。随访期间，26.4%的患者死亡，18.5%至少有一次心力衰竭住院。34.3%的患者达到主要复合终点。全因死亡率和HFH随着TR严重程度的增加而增加（p<0.001）。

在单变量Cox比例风险回归分析中，术后TR严重程度与整个队列中的主要终点相关（HR 1.54；95% CI 1.41至1.67；p<0.001）和在两个手术组中（SAVR：HR 1.53；95% CI 1.39至1.69；p<0.001；SMVR/r：HR 1.53；95% CI 1.30至1.80；p<0.001）。根据TR严重程度绘制的Kaplan-Meier生存曲线如图3A所示。同样，与TR进展等级较低的患者相比，术后TR严重程度相对于术前评估增加两个或更多等级的患者更可能达到复合终点（图3B）。

在多变量Cox比例风险回归分析中，调整心血管风险因素（年龄、性别、糖尿病）和基线合并症（慢性肾病、心肌梗死病史、CABG、卒中、外周动脉疾病、心房颤动/扑动、既往慢性心力衰竭、肝硬化、恶性肿瘤）后，术后TR与主要终点独立相关（校正HR 1.29；95% CI 1.18至1.41；p<0.001），TR严重程度每增加一个等级，死亡和HFH的风险增加29%。同样，在调整RV扩张、RV收缩功能障碍和中度MR后，术后TR仍与主要终点相关（校正HR 1.40；95% CI 1.28至1.53；p<0.001）。在敏感性分析中，术后TR与不同患者亚组的主要终点相关。

术后TR与次要终点的关联

在单变量Cox比例风险回归分析中，术后TR与全因死亡率相关（HR 1.50；95% CI 1.36至1.65；p<0.001）。这种关联在两种手术干预类型中均显著（SAVR：HR 1.46；95% CI 1.31至1.63；p<0.001；SMVR/r：HR 1.64；95% CI 1.35至2.00；p<0.001）。

在Fine-Gray亚分布风险模型中，将死亡视为竞争风险，整个队列中术后TR严重程度的增加与随访期间HFH相关（sHR 1.40；95% CI 1.25至1.56；p<0.001）。这种关联在两个手术组中均显著（SAVR：sHR 1.44；95% CI 1.27至1.64；p<0.001；SMVR/r：sHR 1.29；95% CI 1.04至1.59；p=0.02）。

讨论

我们的研究主要发现如下：(1)在有孤立性继发性TR的左侧瓣膜手术后患者中，全因死亡和HFH随着术后TR严重程度的增加而增加，(2)即使调整了心血管风险因素、基线合并症、RV重构和中度MR的存在，术后TR仍与主要终点相关，(3)术后TR进展与年龄、性别、心肌梗死、心房颤动、RV重构和中度MR的存在相关，(4)与术前评估相比，TR严重程度至少增加两个等级与全因死亡和HFH的复合终点相关。

渐进性或新发孤立性继发性TR在有左侧瓣膜手术史的患者中并不少见。术后中度或以上TR的患病率在6.5%至49%之间，是三尖瓣装置和RV几何改变相互作用导致持续性心室重构的结果。在我们的研究中，术后进展为中度或以上TR的情况在9%的术前无或微量TR患者和25%的术前轻度TR患者中观察到。基于我们的发现和其他研究，TR进展在老年患者、女性和有心房颤动、心肌梗死、CABG、RV扩张、RV收缩功能障碍或中度MR的患者中更为常见。因此，即使基线时仅有微量或轻度TR，这些患者类别可能受益于更密切的超声心动图随访。

大型基于人群的研究和荟萃分析表明，在所有病因的TR患者中，疾病严重程度的增加独立地与更差的结果相关。然而，关于孤立性术后继发性TR对左侧瓣膜手术患者结果影响的信息不一致，仅限于小型队列研究。虽然其中一些研究表明术后TR与死亡、HFH和再干预的复合终点相关，但其他研究未能显示晚期显著TR与死亡率之间的显著关联。唯一一项关于左侧瓣膜手术后晚期继发性TR患者的前瞻性研究表明，RV功能障碍而非TR与结果独立相关。然而，样本量小、纳入既往接受三尖瓣干预的患者以及中度或以上TR患者数量少限制了结果的有效性。此外，虽然在二尖瓣手术患者中同时进行三尖瓣修复的益处已得到一致证明，但基线或术后进行性TR对主动脉瓣置换患者结果的影响仍存在争议。通过评估一个大型同质队列的左侧瓣膜手术患者和均匀的单中心超声心动图数据，我们的研究提供了关于术后继发性TR作为不良结果预测指标重要性的新见解，与RV大小、功能和基线合并症无关。此外，我们表明，在接受主动脉瓣和二尖瓣手术的患者中，不良结果随着TR从术前评估到术后随访的进展等级而增加。我们队列中观察到的高死亡率与类似人群中报告的相似，反映了左侧瓣膜手术患者的高风险特征。

孤立性TR手术一直与高死亡率和手术风险相关，主要与右心衰竭的全身和血流动力学效应相关。这与晚期转诊时高级别右心衰竭和终末器官功能障碍存在使患者面临更高手术风险一致。最近开发了一个专门的风险模型TRI-SCORE，用于评估住院死亡风险，包括多个高级心力衰竭参数以及肝肾功能障碍标志物。TRI-REGISTRY研究者表明，只有低TRI-SCORE类别的患者在孤立性三尖瓣干预后获得显著的生存益处。因此，在长期严重TR患者中，晚期临床阶段似乎与手术和经导管干预后的不良结果相关。我们的研究特别关注一个常见且代表临床困境的患者群体：既往有左侧瓣膜手术史，随后被诊断为显著孤立性术后继发性TR的患者。我们的结果表明，在这种具有挑战性的临床情况下，术后TR与不良结果相关，因此可能代表一个更早的治疗目标。

局限性

我们研究的一个局限性是回顾性设计，可能存在潜在偏倚。然而，我们检查的患者队列在TR机制方面是同质的，具有标准化的超声心动图标准和均匀的长期结果数据。此外，大量事件使我们能够进行全面的多变量分析，调整所有临床相关混杂因素。我们的结果表明，即使在具有多种合并症的高风险患者群体中，孤立性术后继发性TR也与不良结果独立相关，与临床和超声心动图风险因素无关。虽然基于基线左侧瓣膜疾病类型和病因的分析将为进一步了解TR进展的机制提供见解，但这些信息并非所有患者都有。另一个局限性是缺乏连续超声心动图随访，这将提供关于TR随时间进展和变异性的额外数据，或根据容量负荷条件的变化。最后，虽然术后超声心动图的指征因患者而异，可能是计划随访的一部分或住院的一部分，但这反映了当前临床实践，并进一步支持了我们的结果在真实世界环境中的适用性。