免疫检查点是防止免疫系统攻击健康组织的调控蛋白。一些癌细胞利用这些检查点来逃避免疫系统的识别。免疫检查点阻断（ICB）是一种使用抗体阻断这些欺骗信号的疗法，从而释放免疫系统以摧毁癌症。
然而，肿瘤学中仍存在一个重大挑战：为什么一些肿瘤会对ICB产生抗性？
在一项具有里程碑意义的研究中，来自韩国高丽大学的研究人员找到了令人惊讶的答案：传统上被称为细胞周期调节因子和肿瘤抑制因子的蛋白质WEE1，当它位于癌细胞的细胞质中时，可能会悖论性地驱动免疫抗性。
高丽大学医学院生物化学与分子生物学系的金泰宇（Tae Woo Kim）教授指出：“我们的研究结果揭示了细胞质中WEE1的一种非经典致癌机制，并提供了原理证明，靶向WEE1是一种有吸引力的组合策略，可以克服对ICB治疗无反应的肿瘤。”这项研究于2025年6月4日发表在《癌症免疫学研究》（Cancer Immunology Research）期刊第13卷第6期上。
研究人员从接受ICB治疗的转移性黑色素瘤和非小细胞肺癌患者中获取RNA样本。这些患者被分为应答者和非应答者，并对其转录组特征进行分析，以了解WEE1的表达水平。研究团队发现，非应答者的WEE1表达显著升高，这与较差的预后、高肿瘤增殖率以及癌症干细胞（CSC）样特征相关。
从机理上来看，转录因子NANOG会上调WEE1的表达。一旦被AKT磷酸化，WEE1就会从细胞核转移到细胞质中，在那里激活HSP90A–TCL1A–AKT循环，维持AKT的超活化。
本研究的第一作者李孝荣（Hyo-Jung Lee）博士解释道：“WEE1被AKT磷酸化后转运到细胞质中，在那里磷酸化HSP90A，从而增强HSP90A对TCL1A（一种AKT共激活因子）的伴侣活性。随后，TCL1A的稳定导致其蛋白水平增加，从而放大WEE1/HSP90A1/TCL1A/AKT自扩增环路，促进肿瘤细胞的免疫难治表型和癌症干细胞样特性。”
重要的是，这项研究揭示了细胞质中WEE1的矛盾作用。虽然其经典功能涉及DNA修复和细胞核中的肿瘤抑制，但其非经典的细胞质作用则促进肿瘤进展和免疫抗性。这些发现突显了WEE1表达水平作为预测生物标志物的潜力，用于选择可能受益于ICB联合疗法的患者。
金教授谈到WEE1抑制剂的治疗意义时表示：“重要的是，使用临床相关的药物adavosertib（AZD1775）抑制WEE1，可使NANOG+免疫难治性肿瘤对ICB敏感，并通过阻断由AKT依赖的细胞质WEE1触发的自扩增环路，重新激活抗肿瘤免疫。”
这项概念验证研究也可能扩展到其他具有类似双重功能的细胞周期调节因子，如p21、p27和CHK1，从而拓宽治疗靶点的范围，并为开发新的治疗方法铺平道路。
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