摘要
背景
黄斑是视觉系统中最关键的部分，其中心凹具有特殊结构。本研究旨在日本人群队列中鉴定与黄斑中心凹厚度相关的易感单核苷酸多态性（SNP）。
方法
在2013-2016年期间的长滨研究（9850人）和久山研究（935人）中进行全基因组关联研究（GWAS）和重复研究。使用日本生物银行数据进行新型易感SNP的全基因组数量性状位点分析和表型组关联研究（PheWAS）。最终通过长滨研究评估表型关联。
结果
我们发现位于DPF3基因的rs4903064位点与黄斑中心凹厚度存在全基因组显著关联（β=2.18，标准误=0.59，P=2.93×10⁻¹³）。PheWAS分析显示该SNP与心律失常显著相关（β=-0.049，SE=0.012，P=2.50×10⁻⁵）。在长滨研究中，黄斑厚度增加者发生房性/室性早搏的风险显著降低（比值比=0.86，95%CI=0.75-0.98，P=0.022）。
结论
我们鉴定出新的黄斑厚度易感基因，该基因同时与心律失常相关。存在早搏的患者建议必要时进行眼科检查。
简明摘要
黄斑中心凹厚度存在个体差异，其遗传基础研究对理解眼部与全身健康关系具有重要意义。本研究通过对日本大型队列分析，发现DPF3基因的遗传变异与黄斑厚度相关。有趣的是，该遗传变异同时与心律失常相关，提示眼-心健康的潜在联系，但需进一步研究其机制。
引言
视网膜中央的黄斑在视觉功能中起关键作用，其中中心凹因具有最高密度的视锥细胞和无血管结构，是视觉分辨的核心区域。谱域光学相干断层扫描（SD-OCT）技术使黄斑厚度的无创检测成为可能。虽然既往研究已发现年龄、性别和眼轴长度等环境因素影响黄斑厚度，双胞胎研究显示约80%的黄斑厚度受遗传因素调控。
最近，Gao等人基于英国生物银行数据首次对6mm范围的黄斑厚度进行全基因组分析，发现了与近视、神经退行性疾病、癌症和代谢特征存在多效效应的易感SNP。考虑到中心凹独特的解剖结构（最高密度视锥细胞+无血管结构），其厚度的遗传决定机制可能不同于周边黄斑区域。
本研究通过全基因组关联分析（针对1mm范围的中心凹厚度）和两次重复研究，鉴定出新的易感SNP，并利用长滨研究揭示其与非眼部疾病（特别是心律失常）的表型关联。
方法
研究设计
京都大学医学研究科伦理委员会批准本研究（编号G278）。所有参与者签署知情同意书，研究遵循赫尔辛基宣言。
研究人群
- 长滨研究：纳入9850名参与者，其中发现组3451人，首次重复组3673人
- 久山研究：纳入935名40岁以上居民，排除无DNA/OCT数据或图像质量差者
黄斑厚度测量
通过3D OCT-1 Maestro设备测量右眼黄斑中心凹区域厚度（1mm范围内平均值），由两位眼科医生（H. Y.和N. E.）进行自动分割和人工复核。
全基因组关联分析
使用多元线性回归模型（调整年龄、性别、屈光度和前三主成分），设定全基因组显著性阈值P<5.0×10⁻⁸。
表型组关联研究（PheWAS）
基于日本生物银行20万人数据，采用Bonferroni校正（P<2.3×10⁻⁴）分析220个性状。
结果
主要发现
- 基因关联：rs4903064位点（DPF3基因）与黄斑厚度全基因组显著相关（β=2.18，P=2.93×10⁻¹³）
- 多效效应：该SNP与心律失常显著相关（β=-0.049，P=2.5×10⁻⁵）
- 表型关联：黄斑厚度每增加1μm，房性/室性早搏风险降低14%（OR=0.86，P=0.022）
eQTL分析
rs4903064对DPF3基因表达的影响：
- 胫动脉：标准化效应量0.444（P=2.0×10⁻³⁴）
- 主动脉：标准化效应量0.395（P=6.4×10⁻¹⁶）
- 冠状动脉：标准化效应量0.356（P=5.9×10⁻⁶）
讨论
本研究首次揭示黄斑厚度与心律失常的遗传关联，提出以下机制假说：
- DPF3基因在视锥细胞（特别是中心凹区域）高表达，可能通过调控视网膜发育影响厚度
- 该基因在动脉组织的表达与心律失常相关，可能通过影响心肌电生理特性
- 视网膜血流变化可能介导中心凹厚度与心脏功能的关联
研究局限性：
- 样本仅限日本人群，需验证其他种族普遍性
- OCT设备差异可能影响测量精度
- 早搏与黄斑厚度的关联在校正多重检验后不显著
数据可用性
全基因组关联分析数据已存储于NHGRI-EBI数据库（编号GCST90624113），表型组分析数据见补充材料。
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