医疗药物通过阻断驱动癌症及其他严重疾病的分子相互作用可挽救生命。然而，某些致病因子始终难以或无法通过传统小分子药物或抗体药物进行有效阻断。
日本一家制药公司正在探索新的研究方向，利用创新药物研发平台，暗示着一类具有变色龙般特性的非常规候选化合物可能抑制这些棘手的靶点。
位于日本横滨的中外制药（罗氏集团成员）研究人员开发了SnipeTide™平台。该平台使研究者能够从称为大环肽的分子库中筛选潜在药物候选物。
"我们探索大环肽新候选物的目标是将注射用抗体疗法的效果转化为口服药片——通过皮摩尔级结合实现精准细胞内靶向，"中外制药模态技术部门负责人、化学生物学家太田敦表示。
突破"难以成药"困局
大环肽是由肽键连接的短链氨基酸，其肽骨架（或侧链）形成环状结构。中外制药研究人员发现，这类分子有望抑制细胞内"难以成药"的致病蛋白-蛋白相互作用。
研究人员指出，传统方法难以阻断蛋白-蛋白相互作用，因为小分子药物无法牢固结合某些靶蛋白相对平坦无特征的表面。例如，调控细胞生长的RAS蛋白（驱动多种癌症）的相互作用 notoriously难以阻断。
然而，中外制药研究人员正在探索大环肽是否特别适合此项任务。相较于小分子药物，其较大尺寸提供了更大的接触表面积，能更有效地抓取大型靶向生物分子。
"大环肽结合相对平坦界面的能力使其能够抑制传统小分子极难阻断的细胞内蛋白-蛋白相互作用，"中外制药发现化学部门副主管田中三正表示。
历史上，大环肽普遍被认为不适合药用。"启动该计划时，普遍认为大环肽因体内稳定性差及细胞膜通透性低，不适合口服给药和靶向细胞内蛋白，"田中说。
设计规则的建立
但一个特例暗示这些限制可能被突破。"我们受到环孢素A的启发，"太田表示。这种源自土壤真菌的大环肽是广泛使用的口服免疫抑制剂，可靶向细胞内蛋白。
"我们自问：环孢素A是特例吗？能否找出支配大环肽细胞通透性和稳定性的通用规则？"太田说。
这个问题与这家百年药企的药物发现理念高度契合。太田表示，中外制药现秉持两大核心原则：首先是"技术驱动型"药物发现。"我们优先设计具有独特性质的分子，再思考这些分子可能对哪些疾病产生最大影响。"
第二个原则聚焦"质量至上"的临床候选物。"我们优先考虑质量而非速度，因此会花时间将临床先导物的效力、选择性、稳定性和安全性推向极限。"
田中表示，识别赋予肽类药物类生物利用度、代谢稳定性和细胞通透性因素的项目体现了这种方法。
"我们合成了数千种模型化合物，评估其理化性质、膜通透性和代谢稳定性，"他说。"在制药公司中合成大量无药理活性的模型化合物极为罕见——但这使我们得以建立大环肽的'类药性'标准。"
变色龙特性的优化
研究过程中，中外制药团队发现大环肽的类药性与大环尺寸相关。环尺寸决定分子灵活性及他们所称的"变色龙特性"。"这对实现膜通透性和代谢稳定性都至关重要，"田中解释道。
团队认为，9-11个氨基酸组成的大环肽——与环孢素A尺寸相同——是变色龙特性的最佳区间。"较小分子结构会变得刚性而丧失灵活性，"田中说，"而肽链过大则会损害细胞膜通透性。"
在后续实验中，团队通过采用环孢素的另一特征——高程度"N-烷基化"——进一步提升大环肽的细胞通透性。在多数肽链中，每个氨基酸残基的氮组分呈亲水性NH基团。
"当大环肽采用疏水构象穿过细胞膜时，任何外露的NH基团都会降低膜通透性，因此这些基团需要被屏蔽，"田中表示。团队开发了含N-烷基基团替代NH基团的非天然氨基酸库以提升膜通透性。
大环肽的环状结构（概念图中所示）决定了其分子灵活性。
信用：中外制药
然而，掺入非天然N-烷基化氨基酸给肽合成（即"翻译"）带来挑战——特别是当环中两个N-烷基化氨基酸残基相邻时。
"我们开发的特殊工程化翻译因子使高比例N-甲基化氨基酸能融入肽链，这是本工作的核心创新之一，"太田说。团队还开发了使用强酰胺键环化肽链的方法。
平台技术转化
研究人员希望SnipeTide药物发现平台能利用团队的大环肽通用设计方法和合成能力，帮助识别针对特定疾病靶点的先导化合物。
作为临床治疗的前期步骤，团队将目标锁定在 notoriously难以抑制的细胞内致癌蛋白KRAS上。
研究人员筛选了携带独特mRNA标签的11残基高N-烷基化大环肽大型库，以识别KRAS结合剂。最佳KRAS结合剂迅速优化进入临床前测试。
"传统肽类药物筛选中，找到结合靶点的肽通常不难，但这些命中物往往缺乏膜通透性和代谢稳定性——需要大幅结构修饰，而修饰可能破坏肽的结合亲和力，"太田表示，"SnipeTide的主要优势在于初始命中物已具备类药骨架，因此优化过程中无需进行剧烈结构改动。"
中外制药日本横滨实验室的研究人员。
信用：中外制药
团队的首个候选化合物在小鼠中展现出良好的口服生物利用度。在这些癌症小鼠模型中，每日一次口服给药导致肿瘤消退且无明显体重下降，表明SnipeTide生成的大环肽可在动物模型中通过口服给药靶向细胞内蛋白。
田中表示，后续化合物近期已进入人体临床I期试验，目前有多个大环肽药物研发项目正在针对不同疾病靶点进行研究。
他补充道，秉持技术驱动的理念，中外制药专注于将突破性科学转化为惠及每位患者的药物。
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