环境硒、氧化还原稳态与转化健康结果：从氧化应激到纳米增强治疗 - 硒与微生态

摘要

硒是一种必需的微量元素，其生物效应在很大程度上取决于其环境分布、化学形态和生物利用度。土壤和水中硒含量的变化影响其通过食物链的转移，从而影响人类暴露水平。在体内，硒的许多效应是由硒蛋白介导的，尤其是谷胱甘肽过氧化物酶和硫氧还蛋白还原酶，它们有助于氧化还原调节、线粒体功能和炎症控制。然而，硒的安全范围较窄。摄入不足和过量都可能破坏氧化还原稳态，导致神经退行性疾病、心血管代谢疾病和免疫相关疾病。因此，硒状态与健康之间的关系通常被描述为U型曲线。近年来，纳米硒制剂因其可能提供更高的生物利用度、更有针对性的氧化还原调节以及比传统硒化合物更低的毒性而受到关注。未来研究应着重于更准确地评估环境暴露、个体化硒生物标志物以及更安全的基于纳米技术的治疗策略。

关键词

硒；氧化还原稳态；氧化应激；硒蛋白；抗氧化机制

作者信息

Nuray Semiz

伊兹密尔巴克尔恰伊大学医学院生物物理学系，土耳其伊兹密尔

Ülkü Orhan Seval

伊兹密尔巴克尔恰伊大学医学院生物物理学系，土耳其伊兹密尔

Servet Kavak

伊兹密尔巴克尔恰伊大学医学院生物物理学系，土耳其伊兹密尔

通讯地址：servet.kavak@bakircay.edu.tr

1. 引言

人体由多种元素组成。其中一些元素含量较高，而另一些则以微量存在。然而，它们在体内的含量并不总是与其生物学重要性成正比。硒(Se)是这些元素之一，在酶激活、氧化还原平衡和激素代谢等过程中发挥关键作用。因此，硒被认为是维持稳态的必要组成部分之一。使硒在医学文献中具有独特性的主要特征是其狭窄的治疗范围。换句话说，在作为必需营养素和潜在毒素之间存在微妙的平衡。过去，硒主要被视为工业副产品或在高剂量时显示毒性的物质。然而，在中国硒缺乏地区报告的儿童心肌病病例表明，这种元素不仅仅是一种膳食补充剂。这一发现揭示了其生物学必要性[1]。如今，硒不再仅仅是一种营养成分。由于其在癌症预防、免疫调节作用以及在内分泌系统中的调节作用方面的潜力，硒正受到仔细研究，这也使其变得流行。本节将讨论硒的生物循环、肠道吸收及其细胞代谢；同时描述其临床意义。

本文的文献检索使用了PubMed、Scopus、Web of Science和Google Scholar。虽然重点放在2000年至2025年间发表的研究上，但当早期标志性研究提供必要的背景信息和各种病理学中的潜在机制时，也予以纳入。

2. 硒的环境来源与循环

2.1 地球化学来源与环境循环

食物中硒的水平与该元素在环境中的分布和循环直接相关。岩石、土壤、水、大气和生物系统之间发生地球化学过程。这些过程使硒能够转移到植物中。植物中存在的硒随后通过营养进入人体。硒的环境循环基本上始于含硒母岩的风化和分解。这些岩石类型最重要的地球化学来源是沉积岩和一些玄武岩形成物。因此，一个地区的天然硒水平由该地区的地理分布和其母质特性决定[2, 3]。此外，温度、气候、降水模式和地质土壤特征是影响土壤中硒动态的重要决定因素。土壤中存在硒是不够的。其保留、积累和流动性也很重要。粘土矿物、铁-铝氧化物和土壤有机碳支持这些过程[4, 5]。这一循环的另一个主要组成部分是大气。火山排放、海洋气溶胶和尘埃运输等自然过程通过大气沉降将硒带回地球表面[6, 7]。一旦硒通过此循环进入土壤和水生生态系统，它不会保持单一形式。相反，它会根据pH值和氧化还原电位等环境条件而变化。这种变化使其转化为不同的化学物种，如硒酸盐、亚硒酸盐和有机硒化合物。这种化学形式的变化也改变了硒的流动性、生物可利用性和潜在毒性。因此，它在很大程度上决定了其环境轨迹[8, 9]。

2.1.1 硒在土壤-植物-水系统中的环境行为

硒的环境循环是一个连续过程。它在物理化学和生物机制的共同影响下在土壤、水、植物和大气之间运行。在土壤中，重要的不仅是硒的存在量，还有其行为，特别是流动性方面。这种行为受pH值、氧化还原电位、粘土组成和有机质含量等关键土壤特性的影响。植物主要通过根部从这一储备中吸收硒。这主要以硒酸盐和亚硒酸盐的形式进行。然而，不同植物种类对硒的吸收程度各不相同。因此，农产品中的硒含量在很大程度上反映了其生长土壤的化学特性。它也是人类膳食硒摄入的主要决定因素之一[8–10]。这一循环中经常被忽视但最关键的组成部分之一是微生物。它们在氧化、甲基化和微生物还原等关键过程中发挥作用。它们可以将硒从无机形式转化为元素硒或更复杂的有机化合物，如甲基硒代半胱氨酸。这些微生物转化决定了硒在土壤中保留的程度或转移到大气中的程度。因此，它们是影响其生物可利用性和人类可及性的关键因素之一。通过植物和微生物，硒可以转化为挥发性形式。这种转化促进了其长距离运输和重新进入全球循环[11, 12]。

水系统是硒循环中的主要运输途径。地下水中存在硒的原因多种多样。这些包括岩石风化、土壤淋溶和排水等过程。特别是，含硫、硅酸盐和碳酸盐的矿物质风化过程中释放的硒被输送到含水层中。这种运输取决于水文流动和氧化还原条件。在许多水生系统中，硒酸盐形式占主导地位。这增加了硒的流动性和进一步促进其运输[13]。

从全球角度看，气候与土壤之间的长期相互作用是硒分布的主要决定因素。特别是，土壤有机碳的变化是塑造硒全球分布的关键因素之一。如今，气候变化不仅是一个环境问题，也是一个公共卫生问题。因此，变化的气候条件可能会降低农业土壤中的硒水平。这可能会在未来导致全球硒缺乏的风险[3, 4]。

2.1.2 人为输入与环境后果

硒长期以来一直是自然环境循环的一部分。然而，如今这一循环不仅受地质过程影响，也越来越受人类活动的影响。在此背景下，农业是主要人为因素之一。特别是，长期使用富硒磷酸盐肥料可以人为增加土壤中的硒储备。这种情况可以增加植物可利用的硒量。然而，这个过程也有不为人知的一面。不当的灌溉和排水策略会导致含硒沉积物的移动。它们也可能导致该元素向地表水的运输。这可能导致某些生态系统中的水生毒性。同样，使用污水污泥和动物粪便向环境中引入了不受控制的硒输入。它也可能改变硒的化学形式[2, 14, 15]。现代工业和能源生产也是环境硒负荷的主要来源之一。各种工业过程将硒释放到大气、土壤和水源中。这些过程包括煤炭燃烧、石油精炼、采矿和废物焚烧。此外，问题不仅限于排放。土地和水的管理方式也决定了硒的环境命运。地下水位下降或降水模式的重大变化可以显著改变硒的淋溶率。它们也可能改变氧化还原依赖性积累模式[13, 14]。这些人为干预在全球范围内创造了矛盾的情况。虽然一些地区正成为硒热点并面临硒中毒风险，但其他地区由于环境可用性低而面临硒缺乏[4, 8]。

2.2 硒的形态

硒在土壤、植物、食物或人体中不是以单一形式存在。相反，它以多种化学物种存在。这种多样性，称为形态，是硒在组织中流动性、生物可利用性、潜在毒性和代谢命运的主要决定因素。自然界中硒最常见的形式是无机物种硒酸盐(SeO₄²⁻)和亚硒酸盐(SeO₃²⁻)。这些形式是硒进入生物系统的主要形式。当以游离状态或弱结合到矿物表面时，它们表现出高流动性，使其易于被植物吸收。相比之下，元素硒和金属硒化物相对不活跃。这种不活跃性降低了它们的生物可利用性，并减少了它们通过食物链的运输贡献。同样，与土壤中有机物紧密结合的硒物种也为植物提供了有限的可利用性[6, 7]。然而，一旦无机硒进入植物代谢，它就会发生转化。这种转化形成了对人类健康重要的有机硒结构基础。植物组织中的这种代谢转化也是决定硒生物命运的关键阶段。

从人类营养的角度看，关键区别在于硒在食物中假设的更先进的有机形式。在可食用植物中，硒主要以硒代氨基酸形式储存，如硒代蛋氨酸、甲基硒代半胱氨酸及其衍生物。这种以各种形式的储存不仅决定了食物中硒的含量，还决定了身体利用它的效率。换句话说，它决定了其生物可利用性。因此，与无机形式相比，有机硒形式通常被认为在长期补充和生物强化策略中更安全、更有效[6]。一旦这些不同的硒化合物通过消化系统吸收并进入血液，其化学形式会影响身体如何处理这种矿物质。这些差异有时会导致相反的效果[8]。硒进入的代谢途径及其参与的特定硒蛋白由其初始形式决定。这解释了为什么硒既可以作为有益物质也可以作为有毒物质。当前研究越来越集中于理解这些代谢途径。对这些机制的更好理解将更清晰地阐明硒在疾病预防中的作用[8, 16]。

3. 硒的吸收、代谢和运输

3.1 胃肠道吸收

膳食硒的吸收主要始于小肠，特别是在十二指肠。硒穿过肠屏障并进入系统循环的程度取决于其化学形式。因此，不同硒物种在此阶段使用不同的运输途径。有机氨基酸形式，如硒代蛋氨酸和硒代半胱氨酸，通过活性氨基酸运输系统被有效吸收。这些包括B0、b0+/rBAT和中性Na⁺-依赖性转运体。在无机形式中，硒酸盐[Se(VI)]主要通过SLC26家族阴离子交换器和Na⁺-偶联共转运机制被吸收。而亚硒酸盐[Se(IV)]则遵循更被动的途径，主要通过简单扩散进入细胞。已知细胞内谷胱甘肽(GSH)有助于这种被动运输[17]。食物基质也影响吸收效率。来自富硒植物(如Cardamine violifolia)的观察表明，有机硒化合物比无机化合物被更有效地吸收。它们也被更有效地运输到组织中[18]。这一过程的另一个重要组成部分是肠道微环境。如果不同硒形式收敛到共同的代谢中间体，它们可以以相似水平支持硒蛋白合成[19, 20]。在此阶段，肠道微生物群将无机硒转化为有机形式。通过这种方式，它充当重塑硒吸收模式的分子系统。

3.2 代谢转化

一旦完成肠道吸收并进入血液，来自不同饮食来源的硒物种会汇聚。这种汇聚通过硒主要代谢途径中的有限数量的路线发生。这一途径决定了身体如何处理硒。例如，它决定了硒是会立即定向于关键功能，即硒蛋白合成，还是储存在身体蛋白质中以备后用。它还决定了硒是否会因被视为过量负荷而定向于排泄途径。吸收的硒有很大一部分首先被运输到肝脏。肝脏作为代谢中心，为硒的处理和分布到外周组织做准备。特别是，无机硒首先在肝脏中被还原为硒化物(Se²⁻)。这种中间体是硒代谢中的中心生物前体。因此，它直接用于硒代半胱氨酸的合成，进而用于生产重要的硒蛋白，如硒蛋白P[20–22]。通过饮食获得的硒代蛋氨酸(SeMet)遵循不同且有趣的途径。身体的蛋白质合成机制对区分SeMet和蛋氨酸不太有效。因此，由于这两种分子的相似性，SeMet可以像蛋氨酸一样非特异性地进入一般身体蛋白质，如肌肉组织中的蛋白质[20, 23]。

这对动物也适用。由于它们无法在体内有效区分SeMet和蛋氨酸，这种分子可以像蛋氨酸一样被整合到各种身体蛋白质中[24]。在这种情况下，SeMet作为这些蛋白质中的硒储备，为身体提供益处。当需要时，SeMet可以从这些蛋白质中释放，转化回硒化物，或返回代谢活性硒池[21, 25]。当硒水平超过生理需求时，身体的解毒机制被激活。在此阶段，硒被转化为可以在尿液中排泄的形式，如硒糖苷和三甲基硒离子。如果这种负荷没有得到充分管理并变得过量，身体也开始通过呼吸消除硒。二甲基硒化物途径是身体主要的解毒途径之一，其特征是形成挥发性代谢物[20]。组织可以回收和使用储存在硒池中的硒。在这一回收过程中，硒蛋白被分解，产生的硒代半胱氨酸用于合成新的蛋白质[21]。

3.3 在身体组织中的分布

硒在吸收后在肝脏中被处理，然后被导向需要它的组织。在此阶段，肝脏将硒整合到硒蛋白P(SELENOP)的结构中。SELENOP是负责将硒携带到肝外组织的主要运输工具[20]。硒到达体内几乎所有器官，并主要以两种形式存在。第一种是硒代半胱氨酸，它在硒蛋白中作为活性形式。第二种是硒代蛋氨酸，它作为一般身体蛋白质中的长期储备。

观察身体的硒分布揭示了一个显著的模式。虽然每克组织中最高的硒浓度在肾脏中发现，但骨骼肌是总量上的主要储备库。体内总硒的大约一半储存在肌肉组织中[26]。循环中硒的浓度约为139μg/L。这表明总硒的约7.5%持续存在于血浆和组织液中[27]。然而，身体通过各种补偿机制管理体内的硒缺乏。在这种情况下，身体表现出基于组织优先级的保护机制。因此，大脑和睾丸是能够比其他组织更有效地保存硒的优先组织之一[25, 28]。

事实上，生物可利用性和生物积累是决定体内硒命运的两个关键因素。由于有机形式(如硒酵母)更容易被身体利用，与无机形式相比，它们在肝脏、肌肉和心脏中导致更有效的积累[20]。然而，这个过程也有生物限制。当硒以过量形式进入身体时，如亚硒酸盐或纳米颗粒，代谢途径可能无法维持其吸收和处理能力。结果，硒开始以不太加工的形式在肝脏和肾脏中积累，而不是被代谢并整合到蛋白质中。这是系统已达到饱和的明确迹象[21]。

4. 硒在氧化还原稳态中的分子机制

4.1 抗氧化机制

硒在抗氧化机制中最重要的形式是硒蛋白。这些属于包含硒代半胱氨酸的特定蛋白质组。该组中最突出的成员是谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)和硫氧还蛋白还原酶(TrxR)。这些作为抗氧化防御系统的关键组成部分发挥作用。它们解毒可能损害细胞结构的过氧化物。通过维持硫醇氧化还原平衡，它们在几乎所有组织中维持对细胞生命至关重要的氧化还原稳态。GPx家族(GPx1-4和GPx6)可以快速还原氢过氧化物和有害的脂质氢过氧化物。它们通过催化反应中心的硒代半胱氨酸残基实现这一点。从而保护DNA、蛋白质和细胞膜免受氧化损伤[29–31]。在这个家族中，GPx4比其他成员更为突出，因为它修复发生在膜中的复杂脂质损伤。它还在对抗铁死亡方面发挥基本保护作用，铁死亡是一种近年来被广泛研究的铁依赖性细胞死亡形式[32–35]。

另一方面，硫氧还蛋白还原酶(TrxRs)负责完成防御网络。这些酶防止细胞内蛋白质受损。它们确保核糖核苷酸还原酶等对DNA合成至关重要的酶能够继续发挥作用。通过维持细胞内的硫醇平衡，它们修复蛋白质二硫键[36, 37]。

GPx/GSH和Trx/TrxR系统是细胞内两种重要的硒依赖性保护机制。这些系统协调工作，防止活性氧(ROS)和活性氮物质(RNS)造成氧化损伤[31, 36]。

4.2 线粒体功能

硒防止氧化损伤发生在线粒体中，线粒体是细胞的能量生产中心。它还直接支持这些细胞器的结构完整性和ATP生产能力。这种效果不仅是一种一般的防御机制。它是一种线粒体特异性和战略性保护功能。特别是在能量需求高的骨骼肌中，硒依赖性GPx活性保护线粒体结构免受反复压力。此外，它支持新线粒体(生物发生)的形成[38]。在椎间盘组织中也观察到类似的保护机制。在这些组织中，硒有助于维持ATP生产，并有助于防止组织退化[39]。硒在线粒体中的快速干预是其最显著的作用之一。它不等待新蛋白质合成，而是通过其代谢物硒化物将线粒体辅酶Q转化为其活性抗氧化形式辅酶Q10。这种快速转化抑制与铁死亡相关的脂质损伤，从而保护线粒体膜[40]。这种保护还限制了触发细胞自身降解过程的通透性孔的打开。结果，它防止神经元在缺血和有毒物质作用下释放细胞色素c。它还有助于防止随后的程序性细胞死亡(凋亡)的激活[26, 41]。

此外，硒可能通过调节谷氨酸诱导的神经元应激模型中的线粒体动力学和自噬激活来帮助维持线粒体完整性[26]。

4.3 炎症信号的调控

硒通过独特机制调节炎症反应。这种氧化还原敏感信号通路的核心是抑制促炎性NF-κB通路并激活细胞保护性Nrf2通路。NF-κB是一种主要的转录因子。它调节IL-1β、IL-6、TNF-α和COX-2等炎症介质的表达。硒抑制IKK/IκB/NF-κB轴，从而减少NF-κB激活及其向细胞核的转位。结果，促炎细胞因子的产生减少[42, 43]。硒可能通过下调在先天免疫反应中起作用的TLR2/TLR4信号通路来减轻病原体或应激相关的炎症反应[44, 45]。同时，它增加了Nrf2的表达和核转位。结果，它增强了HO-1、NQO1、SOD和过氧化氢酶等抗氧化防御成分的激活[42, 43]。Nrf2活性增加增强了细胞的抗氧化能力，并通过对NF-κB信号传导产生负调节作用来抑制炎症[43]。这种协同效应通过限制氧化损伤和慢性炎症的不受控制的进展来帮助维持细胞稳态。

5. 硒状态与健康结果

5.1 缺乏相关疾病

硒摄入不足会降低某些参与细胞保护的关键蛋白质的产生。这是因为硒缺乏导致抗氧化防御、细胞信号传导和甲状腺相关功能的同时破坏[46–49]。系统性硒蛋白缺乏可导致人类出现各种疾病。硒蛋白活性显著降低会影响内分泌、肌肉和神经系统功能[50]。与硒缺乏相关的氧化还原失衡导致脂质过氧化产物的积累，并可能破坏细胞完整性，同时增加炎症信号。在动物模型中，这种情况导致组织特异性损伤。此外，它与肝脏、脾脏和肠道等器官中凋亡细胞死亡的增加相关[46, 47, 51]。

这种情况使身体容易受到慢性炎症、组织损伤和感染的影响，并可能导致广泛的病理后果。

5.2 毒性和硒中毒

充足硒摄入与有毒剂量之间的范围非常窄。硒毒性在文献中被称为急性硒中毒/毒性。这种情况可能在单次高剂量暴露后或由于长期摄入超过生理需求而发展。临床表现可以从轻度和非特异性症状到危及生命的多器官衰竭。急性硒毒性通常在高剂量暴露后几小时或几天内变得临床上明显。初始症状主要是胃肠道性质的，如腹痛、恶心、严重呕吐和腹泻。随着病情恶化，也可能出现头痛、血压波动、共济失调和呼吸窘迫[52, 53]。在最严重的情况下，心脏和肺部并发症同时发生，可能致命。据报道，致死性口服剂量范围约为每公斤体重1至100毫克。在致死病例中，血液中超过300μg/L和尿液中170μg/L的硒水平已被报道[54]。

慢性硒中毒，即在几周或几年内发展的情况，呈现出非常特定的临床表现。这种临床表现最基本的区别特征是呼吸中有明显的类似大蒜的气味。此外，可能观察到头发脆性增加和脱发、指甲变色、结构恶化和脱落(甲床剥离)，以及指甲床上形成的米氏线。过量硒摄入会破坏代谢平衡并增加2型糖尿病的风险。此外，这种暴露可能导致永久性呼吸、甲状腺和肾脏疾病[53, 55]。硒的生物学效应是剂量依赖性的。因此，由于硒的安全范围狭窄，补充应在已建立的可耐受最高摄入量(UL)范围内进行。

5.3 U型剂量-反应范式

我们已经讨论了硒对人类健康的重要性。然而，其安全使用范围相对较窄。因此，硒水平与健康之间的关系通常被描述为非线性。这种关系遵循U型曲线，表明缺乏和过量都可能增加疾病风险[56]。

当前的综述和荟萃分析表明，硒在充足的生理范围内最有益。然而，似乎低水平和过量暴露都可能与不良结果相关，包括与心血管代谢健康、免疫和死亡率相关的风险[57, 58]。

6. 神经炎症与神经健康

大脑是富含硒的组织之一。这是因为它能够保留其硒含量并基本维持其硒蛋白平衡[59]。据信大脑拥有专门设计用于防止硒缺乏的特定调节机制。同时，由于其高氧气消耗和氧化敏感脂肪酸的存在，它极易受到活性氧(ROS)造成的损伤[60]。因此，硒蛋白的减少可能与神经元损伤、认知障碍、抑郁和焦虑相关[61, 62]。硒在阿尔茨海默病中的保护作用通过其对Aβ形成、氧化应激和微管完整性的影响来解释。据报道，阿尔茨海默病患者的脑硒水平降低。实验研究表明，硒补充可能对β/γ-分泌酶活性、Aβ产生和活性氧(ROS)水平产生调节作用[63, 64]。关于神经炎症，研究表明硒补充可以增加海马体中硒蛋白(特别是SELENOP和GPX4)的表达，从而减少氧化应激、胶质细胞激活和认知障碍[65]。考虑到所有这些因素，很明显硒在限制神经炎症、支持抗氧化防御、保护屏障和突触功能以及维持认知功能方面发挥着重要作用。

7. 心血管代谢影响

心血管系统可能对氧化应激敏感，导致由于活性氧(ROS)增加而血管功能受损。线粒体ROS产生是血管壁炎症和结构损伤的主要决定因素之一[66, 67]。在这个过程中，硒通过硒蛋白在维持氧化还原稳态中发挥作用。对心血管系统重要的主要硒蛋白总结在表1中[68, 69]。

硒蛋白	主要功能	心血管效应	机制
GPx (GPx1, 3, 4)	还原H₂O₂和脂质氢过氧化物	抗氧化保护；抑制动脉粥样硬化	使用谷胱甘肽(GSH)解毒ROS
TXNRD (特别是TXNRD₂)	氧化还原调节，DNA合成，凋亡	保持线粒体完整性	调节硫氧还蛋白系统
SELENOP	硒运输，抗氧化活性	维持内皮功能	支持一氧化氮(NO)生物利用度

这些重要的硒蛋白对于通过其血管效应维持内皮功能很重要。内皮功能障碍发生在动脉粥样硬化发展的早期阶段。可以在硒水平和动脉粥样硬化过程之间建立反比关系[57, 71]。在硒缺乏时，氧化应激增加，增强脂质过氧化。这导致血栓形成倾向增加和泡沫细胞形成。充足的硒水平有助于抑制炎症反应并保护血管[57, 69]。这种效果表明硒可能在动脉粥样硬化过程中发挥保护性调节作用。硒缺乏和充足对血管系统的影响如图2所示。

硒在血管内皮中的硒蛋白抗氧化作用对于确保一氧化氮(NO)生物利用度很重要。在硒缺乏时，活性氧增加，降低NO水平，导致内皮功能丧失。同时，充足的GPx活性抑制这一过程，有助于维持血管稳态[74, 75]。因此，通过维持血管舒张行为来保持内皮功能。

硒的心血管效应不仅限于血管结构本身。通过改变葡萄糖和脂质代谢，它还为心血管代谢稳态的平衡做出贡献。硒的代谢效应是剂量依赖性的，特别是增加的SELENOP水平破坏胰岛素信号传导，导致胰岛素抵抗的发展[76, 77]。硒对葡萄糖代谢的影响与脂质代谢相关。这表明它是心血管代谢稳态的组成部分。血清硒水平与高密度脂蛋白胆固醇之间存在正相关[57, 68]。临床数据显示，充足的硒水平可以通过支持抗氧化防御来减少脂质过氧化，但高于生理范围的水平可能增加血脂异常的风险[57, 69, 71, 78]。临床数据显示，低血清硒水平与冠状动脉疾病和心肌梗死风险增加相关，而接近参考范围上限的水平可能在某些人群中具有心血管保护作用[57, 78, 79]。所有这些都表明硒是心血管系统的重要微量元素。个体之间的差异可能与基线硒水平、给药剂量、使用形式和随访期等变量相关。

8. 硒状态的生物标志物

用于评估硒状态的生物标志物为识别营养缺乏和临床监测提供了有价值的信息[66, 80]。血浆硒浓度是反映短期变化且易于应用的指标[80, 81]。相比之下，头发和指甲等角化组织更适用于评估长期硒暴露[80]。GPx活性被认为是反映硒状态的经典功能性生物标志物之一。虽然它对接种特别敏感，尤其是在低硒摄入时，但不应被视为单独足够的指标，因为它可能受到炎症等非硒因素的影响[82, 83]。SELENOP因其在更宽浓度范围内反映硒摄入和生物利用度而成为一个信息量丰富的生物标志物[80, 84]。低硒和SELENOP水平与各种慢性疾病相关，尤其是心血管疾病[66, 85]。低SELENOP水平与老年人群中增加的心血管和总体死亡风险相关，支持该蛋白质的预后价值[84, 85]。因此，SELENOP可以作为监测治疗反应和硒代谢治疗应用中硒代谢变化的可靠生物标志物[86, 87]。

9. 纳米硒与转化治疗

近年来，纳米硒的生物医学应用引起了关注，因为它允许克服传统硒形式的限制并提高其治疗功效[88–90]。基于纳米技术的方法为提高生物利用度和改善毒性谱提供了新的可能性。

9.1 纳米制剂的理论依据

传统形式的硒(尤其是亚硒酸钠、硒酸盐和各种有机衍生物)在生理上是必需的。然而，它们有显著的限制，如低生物利用度、狭窄的治疗范围以及高剂量时的毒性风险[88, 91]。这使得在临床上维持有效和安全的剂量范围具有挑战性。纳米技术的进步允许开发克服这些限制的新一代载体系统[88, 89]。由于其控制释放特性，纳米硒颗粒可以更有效地到达靶组织，减少全身毒性并增加细胞摄取[89, 90]。此外，可以使用表面功能化策略直接靶向特定细胞或组织。这提高了安全性并增加了生物利用度[90, 91]。纳米硒颗粒的生物功效主要源于其独特的物理化学特性。它们在细胞和组织中的相互作用能力由增加的表面积/体积比提供。减小颗粒尺寸的优势在于它促进了穿过细胞膜的过程，支持在细胞水平上的靶向相互作用。纳米硒抗氧化作用的一个关键机制是其通过明显的氧化还原活性选择性中和活性氧。此外，使用生物相容性涂层材料进一步增强了胶体稳定性和生物相容性[88, 89, 92]。这些优势使纳米硒成为下一代治疗策略中的突出方法。

9.2 作用机制

纳米硒具有广泛的治疗效果，这些效果因细胞特性和给药剂量而异。它主要通过内吞作用被细胞摄取。随后，它对细胞内氧化还原平衡产生调节作用[88, 89, 92]。它通过抑制各种信号通路(主要是NF-κB)作用于炎症反应[91, 92]。然而，纳米硒的抗氧化或促氧化效应可能因剂量和细胞特性而异。据报道，它特别在癌细胞中刺激凋亡过程[88, 91]。

9.3 治疗应用

由于其抗氧化、抗癌和抗炎作用，纳米硒在各种疾病组中具有潜在的治疗用途[90, 91]。其抗炎特性，特别是在与慢性炎症相关的疾病中，增加了其使用的潜力[90, 91]。然而，尽管有希望的临床前发现，但在过渡到临床应用之前，还需要在生物分布、生物安全性和剂量标准化等领域进行更多研究[88]。因此，开发标准化的纳米制剂在向临床阶段过渡中起着关键作用。

10. 个性化和精准方法

确定个体硒需求需要个性化评估，因为这种微量元素在生理益处和毒性风险之间存在微妙的平衡[93, 94]。硒状态和摄入量在不同人群和地理区域之间可能存在显著差异[66]。在这些差异的临床管理中，生物标志物监测被认为是优化个体硒摄入的基本方法。血浆SELENOP被认为是用于此目的的最可靠的生物标志物之一[80, 84]。硒反应的个体间差异部分由遗传多态性解释。特别是，SELENOP和GPx3基因中的单核苷酸多态性可以改变对硒补充的生物反应和酶活性[86, 95]。这些遗传变异导致硒在抗氧化防御系统中的有效性在个体之间有所不同。国际卫生机构强调了考虑人群差异和膳食硒摄入的区域特异性微量营养素指南的重要性[96, 97]。由于硒缺乏或过量构成不同的临床风险，准确确定个体需求变得很重要[69, 98]。在此背景下，将基因组数据与饮食评估相结合的个性化策略能够同时考虑缺乏和毒性风险[66, 69]。

11. 未来展望

阐明土壤、水和植物中硒的化学分布为人类健康和生态系统平衡提供了重要信息。得益于近年来发展的地理空间技术和分析方法，硒的环境循环和生物可利用度得到了更精确的监测[2, 99, 100]。评估硒向植物的转移及其在食物链中的参与(特别是在农业区)的研究允许分析区域风险[99, 101]。这些数据可以为制定保护公共卫生的营养政策和环境干预策略做出贡献。高通量组学方法(特别是转录组和蛋白质组分析)允许识别新的硒蛋白。这使得能够更详细地阐明这些蛋白质在抗氧化防御、免疫调节和代谢过程中的作用。已经表明，调节硒蛋白合成的蛋白质可以构成细胞应激反应和癌症生物学方面的潜在分子靶点[48, 102]。纳米硒因其抗氧化、抗癌、抗菌和免疫调节作用而突出。它还允许在药物递送系统中进行靶向应用[88–90, 103]。然而，为了将纳米制剂转移到临床应用，需要对药代动力学特性、生物分布和长期安全性谱进行更详细的评估[88, 89]。得益于基于组学的方法，硒代谢、组织分布和生物反应模式可以得到更全面的分析。这有助于更准确地确定个体需求[104, 105]。未来，综合考虑遗传多态性、生物标志物监测和个体饮食模式的方法预计将在预测对硒补充的反应和开发个性化营养策略方面起决定性作用[106]。

12. 结论

硒是一种重要的微量营养素，其生物效应与环境数量、化学形态和个体代谢能力密切相关。它的功能通过硒蛋白发生，这些蛋白在维持细胞氧化还原稳态、调节线粒体功能和调节炎症信号通路中发挥关键作用。这种复杂的生物相互作用网络表明硒不仅是一种营养素，而且对系统性生物平衡有显著影响。对硒生物学的更好理解需要跨学科方法。对地理科学、药理学、分子生物学和个性化医学方法的综合关注可以促进开发最有效的营养策略并提高生物利用度。在这方面，硒研究将继续在基础科学和临床实践之间架起坚实的桥梁，通过增加其预防和治疗潜力来增强其重要性。