科学家们开发出一种新型工具，能够增强脑细胞能量生产并在痴呆小鼠模型中逆转记忆丧失。该研究发表在《自然·神经科学》期刊上，表明线粒体活性降低可能是阿尔茨海默病和额颞叶痴呆等神经退行性疾病的认知衰退直接原因。通过在海马体（大脑中负责记忆的区域）激活此新工具，研究人员成功恢复了早期疾病相关损伤小鼠的识别记忆。
本研究由法国波尔多神经中心马根迪研究所的法国国家健康与医学研究院和波尔多大学研究人员主导，联合加拿大蒙克顿大学及多家欧洲神经科学中心共同完成。团队旨在探究线粒体功能障碍是否直接导致脑部疾病的认知症状。线粒体作为细胞的"能量工厂"，负责产生包括神经元在内的多种细胞功能所需能量。
既往研究多次观察到帕金森病、阿尔茨海默病和额颞叶痴呆等疾病中存在线粒体缺陷，但这些关联多属相关性结论。尚不明确能量代谢障碍是认知问题的根本原因还是其他疾病机制的次要效应。造成这一不确定性的主要原因在于缺乏直接选择性增强活体脑组织线粒体活性的工具。
"多年来，我与合作者一直致力于研究线粒体（这些微观能量工厂）支持大脑最佳功能的机制，"蒙克顿大学生物学副教授、加拿大线粒体信号研究主席埃蒂安·埃贝尔·沙泰兰解释道。"线粒体生成细胞过程所需能量，其作用在作为人体最高能耗器官的大脑中尤为关键。我们先前的研究表明，线粒体活性的细微变化会显著影响学习记忆等关键认知功能。"
"此外，学界假设脑部线粒体功能障碍可能促成多种神经退行性疾病的发作与进展。基于这些见解，我们开发了能增强线粒体活性的新型工具，旨在深入理解这些细胞器在维持正常脑功能中的作用，并探索缓解或延缓特定神经退行性疾病发展的潜力。"
研究人员采用化学遗传学方法开发此工具，该方法通过合成化合物控制特定细胞功能。在化学遗传学中，受体经基因工程改造后不再响应人体天然分子，而是由惰性化学物质激活。本研究中，团队创建了名为mitoDREADD-Gs的受体（DREADD代表"设计受体仅由设计药物激活"），该受体专一响应实验室化合物氯氮平-N-氧化物。
mitoDREADD-Gs被设计定位于细胞内能量生产结构——线粒体。当施用氯氮平-N-氧化物时，受体被激活并触发内部信号通路，从而提升线粒体活性。研究人员首先确认Gs蛋白（关键信号分子）存在于线粒体内，随后构建了能在细胞器内特异性激活Gs信号的DREADD受体版本。
在培养细胞中激活mitoDREADD-Gs后，研究人员观察到线粒体功能显著增强：膜电位升高、耗氧量增加、整体能量生产改善。这些效应仅出现在线粒体靶向受体版本中，而非定位于细胞器外的版本。这初步证明直接刺激线粒体信号可增强能量代谢。
"已知某些分子或治疗会降低线粒体活性，"沙泰兰向PsyPost透露，"mitoDREADD-Gs的突破性在于它是极少数能靶向可控增强线粒体活性的工具之一。这一发现开辟了研究并潜在改善细胞能量生产的新途径，尤其在大脑中。"
随后，团队测试该线粒体激活能否抵消记忆损伤。他们采用额颞叶痴呆模型（P301S小鼠）和阿尔茨海默病模型（APP/PS1小鼠），两种模型均表现出类似人类患者的早期记忆缺陷及海马体线粒体活性降低。
研究人员通过病毒载体将mitoDREADD-Gs递送至小鼠海马体。数周后，采用新物体识别任务测试记忆——该行为测试中，健康小鼠通常对新物体探索时间更长。痴呆病理小鼠在此任务中表现欠佳，表明存在记忆损伤。但当学习后立即激活mitoDREADD-Gs时，其记忆表现显著改善。
若使用非线粒体靶向受体版本，则无此效应。记忆恢复需激活线粒体Gs信号及下游蛋白激酶A（PKA，线粒体功能关键调节因子）。研究进一步显示，激活mitoDREADD-Gs增加了特定线粒体蛋白的磷酸化并强化了能量生产相关的呼吸链复合物组装。
在另一组实验中，团队还证实mitoDREADD-Gs可逆转大麻素THC诱导的记忆与运动障碍。已知这些效应涉及脑回路中线粒体功能抑制。当在海马体或纹状体神经元中激活mitoDREADD-Gs时，它预防了THC引发的记忆损伤和强直反应。这些发现进一步支持该工具能抵消与线粒体抑制相关的功能缺陷。
重要的是，在痴呆模型中，mitoDREADD-Gs的记忆挽救效应发生时，基础病理（如tau蛋白聚集或淀粉样蛋白沉积）仍保持不变。这表明神经退行性疾病的部分认知症状可能源于可调节的线粒体功能障碍，而非不可逆的结构损伤。
"我们的研究表明，当产生能量的细胞微结构线粒体功能异常时，可直接导致痴呆症状，"沙泰兰解释道，"事实上，我们在两种不同痴呆小鼠模型中发现线粒体活性降低与记忆问题的明确关联。为此我们创建了mitoDREADD-Gs工具，其在脑内激活后能提升线粒体活性。令人惊讶的是，在记忆关键区域海马体中开启该工具，足以逆转小鼠记忆丧失。"
"为何这很重要？因为大脑需要巨大能量维持正常功能，而能量生产问题与阿尔茨海默病等痴呆症相关。拥有能安全特异性增强脑细胞能量生产的工具，使研究人员能探索改善记忆和延缓神经退行性疾病的创新方法。这对影响数百万人群的疾病而言是重大进展。"
尽管研究证实线粒体功能障碍可直接损害记忆，但仍存疑问。本研究在小鼠中进行，动物模型虽模拟人类疾病部分特征，但未完全复现其复杂性。类似效应是否在人体脑组织或活体患者中出现尚不可知。
另一限制是mitoDREADD-Gs基于基因治疗和化学遗传学，尚未获临床广泛应用批准。在治疗场景中，将受体递送至特定脑区和细胞类型面临挑战。
"为测试mitoDREADD-Gs，我们必须通过手术向小鼠脑部注射病毒，"沙泰兰指出，"这使工具能在特定脑区激活。虽然研究中效果显著，但对人类而言并非现实方案，因该操作高度侵入性。正因如此，我们正探索更安全实用的方法，将研究成果转化为未来痴呆疗法。"
尽管如此，该工具为解析线粒体在脑功能中的生物学作用及测试动物模型中的实验治疗提供了强大手段。
"我们还深入研究了mitoDREADD-Gs激活时脑细胞内的分子事件链，"沙泰兰表示，"现已识别出导致线粒体活性提升并最终改善记忆的分子事件序列。我们正着力确定哪些脑细胞类型最受这些变化影响，这将帮助我们理解干预效果在痴呆病程中的最佳应用时机，并评估疾病进展到不同阶段时症状逆转的可能性。"
"我谨向共同通讯作者卢伊吉·贝洛基奥和乔瓦尼·马尔西卡诺以及所有合作者的卓越工作致谢，"他补充道。
该研究《线粒体DREADD-Gs增强逆转小鼠药理学及神经退行性认知损伤》由安东尼奥·C·帕加诺·佐托拉、雷贝卡·马丁-希门尼斯等多位研究人员共同完成。
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